索拉非尼二聯(lián)療法與三聯(lián)療法治療早期肝癌患者的療效對(duì)比*

趙 旭 程 寧 紀(jì) 民 李本科 呂婷婷

遼寧省大連市第六人民醫(yī)院介入治療科 (遼寧 大連， 116003)

肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，我國(guó)肝癌發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，且由于早期肝癌缺乏明顯的癥狀，因此患者確診時(shí)通常處于晚期，增加了臨床治療的難度[1，2]。臨床研究顯示，肝癌患者進(jìn)行藥物治療后存活率較高，但是在治療過程中并發(fā)癥較多[3，4]。索拉菲尼是一種多激酶抑制劑，能夠阻斷機(jī)體惡性腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路，并抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)，從而達(dá)到殺死惡性腫瘤細(xì)胞的效果。卡培他濱是治療早期肝癌的常用藥物，但是肝癌病灶一般為雙重血供，因此患者采用卡培他濱治療后腫瘤部位發(fā)生側(cè)支循環(huán)供血后容易局部復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的臨床療效。本研究探討索拉非尼二聯(lián)療法和三聯(lián)療法治療早期肝癌患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在我院接受治療的42例早期肝癌患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，對(duì)照組患者應(yīng)用索拉非尼二聯(lián)療法方案，觀察組患者應(yīng)用索拉非尼三聯(lián)療法方案。對(duì)照組患者21例，其中男8例，女13例；年齡31～63歲，平均(45.28±6.10)歲；病程3～15個(gè)月，平均(8.39±1.12)個(gè)月。觀察組患者21例，其中男7例，女14例；年齡29～64歲，平均(45.62±6.34)歲；病程3～14個(gè)月，平均(8.45±1.29)個(gè)月。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，符合相關(guān)倫理標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡18～65歲；②患者經(jīng)肝動(dòng)脈造影、MRI檢查并符合早期肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③患者接受外科手術(shù)治療；④患者及其家屬對(duì)本次研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并其他惡性腫瘤疾病；②患者有肝臟、腎臟嚴(yán)重功能性損傷；③患者有全身性感染疾病；④妊娠期、分娩期、哺乳期婦女。

1.3 治療方法 ①對(duì)照組：索拉非尼(美國(guó)拜耳藥業(yè))口服治療，每天2次，每次300 mg，若患者口服后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則將劑量調(diào)整為200 mg。同時(shí)使用奧沙利鉑(賽諾菲圣德拉堡民生制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20100064)100 mg，吡柔比星(深圳萬(wàn)樂藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10930105)15 mg，5-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HB1020593)75 mg，采用超乳化碘油20 ml作為栓塞劑，上述藥物根據(jù)患者病灶以及身體實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。②觀察組：奧沙利鉑100 mg，吡柔比星15 mg，5-氟尿嘧啶75 mg，治療方法同對(duì)照組。兩組患者均在進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后7 d左右進(jìn)行射頻消融術(shù)治療，對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)檢查并確認(rèn)患者身體狀況后進(jìn)行治療。射頻消融術(shù)前4 h患者禁食水，采用CT進(jìn)行定位后對(duì)穿刺部位進(jìn)行消毒，采用2%利多卡因5 ml進(jìn)行局部麻醉后采用穿刺針從穿刺點(diǎn)進(jìn)行穿刺，穿刺針型號(hào)為22 G，使用CT確定穿刺針位置后向腫瘤部位穿刺，術(shù)中給予鹽酸異丙嗪鎮(zhèn)痛，術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行24 h監(jiān)護(hù)。

1.4 觀察指標(biāo) ①療效：采用實(shí)體瘤mRESIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]，結(jié)果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，患者治療總有效率=(CR+PR+SD)÷總例數(shù)×100%。②預(yù)后：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后并發(fā)癥發(fā)生情況，并發(fā)癥包括感染、腹水、出血、膽道損傷。③血清指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、骨橋素(OPN)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療后并發(fā)癥發(fā)生情況 見表2。

表2 兩組患者治療后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 [n(%)]

2.3 兩組患者治療前后血清指標(biāo) 見表3。

表3 兩組患者治療前后血清指標(biāo)比較

2.4 隨訪生存資料分析 所有患者均隨訪至出院后3年，其中共失訪3例(對(duì)照組2例，觀察組1例)，大部分患者隨訪時(shí)間>36個(gè)月，僅4例患者隨訪時(shí)間為30～36個(gè)月，并按截止時(shí)間(2019年9月)對(duì)隨訪結(jié)果做截尾處理。至截止日，對(duì)照組患者死亡6例，3年總生存率0.684。觀察組患者死亡2例，3年總生存率0.900。建立Kaplan Meier生存模型，經(jīng)Logrank檢驗(yàn)，兩組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4、圖1。

表4 兩組患者生存資料比較

圖1 兩組患者總生存率曲線

3 討論

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)以及局部轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期治療效果差的重要原因，因此對(duì)患者預(yù)后因素及臨床療效進(jìn)行分析具有重要意義[7，8]。惡性腫瘤是受到多種因素、多個(gè)異常基因共同發(fā)生作用而導(dǎo)致的最終結(jié)果[9，10]。由于肝癌患者腫瘤結(jié)節(jié)供血主要是由肝動(dòng)脈提供，給予奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶治療容易導(dǎo)致患者肝動(dòng)脈血供阻斷，從而對(duì)肝動(dòng)脈造成損傷。目前關(guān)于索拉非尼的研究報(bào)道爭(zhēng)論較大，主要集中于對(duì)肝癌患者進(jìn)行介入治療前是否應(yīng)該應(yīng)用索拉非尼治療，而索拉非尼在患者體內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤效果需要一定的時(shí)間，因此患者接受治療后可能不會(huì)立即產(chǎn)生效果。索拉非尼作為一種口服的多激酶抑制劑能夠明顯延長(zhǎng)肝癌患者的生存時(shí)間，且患者服用后預(yù)后較好，目前已經(jīng)成為肝癌晚期患者的首選治療藥物[11，12]。

本研究觀察組患者臨床療效總有效率顯著高于對(duì)照組，可能原因是索拉非尼能夠通過抑制機(jī)體中的信號(hào)傳導(dǎo)并抑制VEGF以及生長(zhǎng)因子受體的通路，并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，另外降低腫瘤發(fā)展過程中以及腫瘤新生血管生成的絡(luò)氨酸激酶受體的活性[13]。觀察組患者治療后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，可能原因是索拉非尼能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并阻斷腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤的發(fā)展，且索拉非尼能夠延長(zhǎng)肝癌患者生存時(shí)間并減少不良反應(yīng)的發(fā)生[14]，獲得更好的療效。觀察組患者治療后血清VEGF、OPN、CTGF指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組，可能原因是肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)能夠阻斷患者術(shù)后腫瘤血管再生，另外腫瘤不完全消融會(huì)增加機(jī)體發(fā)生局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。VEGF、OPN、CTGF是反映機(jī)體血液平衡的重要指標(biāo)，臨床上常將上述指標(biāo)作為患者血液平衡的參考依據(jù)。患者應(yīng)用肝動(dòng)脈化療栓塞及射頻消融術(shù)能夠改善機(jī)體血液平衡，患者血清指標(biāo)水平明顯下降[15]。索拉非尼能夠有效降低早期肝癌患者血清VEGF、PN、CTGF水平，索拉非尼可以通過作用機(jī)體中的VEGF受體并使VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞相結(jié)合，從而達(dá)到治療早期肝癌的目的。另外索拉非尼能夠調(diào)控機(jī)體的基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體在缺氧狀態(tài)部分因子表達(dá)過量的情況，促進(jìn)機(jī)體下游基因的轉(zhuǎn)錄效果。經(jīng)3年的隨訪追蹤，兩組患者總生存率差異顯著，提示肝動(dòng)脈化療栓塞及射頻消融術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療早期肝癌能夠獲得良好的臨床療效。