HBV相關性慢加急性肝衰竭患者血清sMR、suPAR表達水平及臨床意義*

楊 鳳 周 紅 舒 麗 王 容

遂寧市中心醫院感染科 (四川 遂寧， 629000)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基礎上出現的急性肝功能失代償，常伴有多器官功能衰竭。HBV感染所致慢加急性肝衰竭是我國最常見的肝衰竭類型之一，具有起病急、病情進展快、病情重、死亡率高等特點，患者預后較差[1]?？扇苄愿事短鞘荏w(sMR)是一種新型血清巨噬細胞激活的標志物，由甘露糖受體在細胞膜上裂解基質金屬蛋白酶形成。sMR在慢性病毒性肝炎患者血清中明顯升高，且與肝病嚴重程度有關[2]。可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)，是一種新型的炎癥標志物。血清suPAR升高與全身性炎癥反應綜合征、敗血癥和重癥患者死亡增加密切相關[3]。本研究旨在探討HBV相關性慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者血清sMR、suPAR的表達情況，并分析兩者對HBV-ACLF患者預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年11月我科收治的HBV-ACLF患者136例(病例組)，其中男81例，女55例；年齡30～65歲，平均(49.21±10.46)歲；體重指數(23.74±3.28)kg/m2。另選取我院健康體檢人群100例(對照組)，男58例，女42例；年齡30～70歲，平均(48.55±9.17)歲；體重指數(24.06±2.15)kg/m2。兩組人員在年齡、性別、體重指數等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 所有HBV-ACLF患者的診斷參照《肝衰竭診治指南(2018版)》[4]。

1.3 納入與排除標準 納入標準：①符合診斷標準的患者；②18歲≤年齡<70歲；③無嚴重的心血管疾病、糖尿病者。排除標準：①伴有其他類型肝炎病毒感染者；②其他原因所致的ACLF者；③合并肝臟腫瘤或其他器官惡性腫瘤肝轉移者；④合并自身免疫性疾病患者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥合并嚴重細菌感染者。

1.4 方法 收集患者臨床資料包括年齡、性別、體重指數、終末期肝病模型(MELD)評分、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)及sMR、suPAR檢測值。分析兩組人員sMR、suPAR的差異；采用Pearson法分析sMR、suPAR與肝功能指標的相關性；采用多因素logistie回歸分析影響患者預后的危險因素；將隨訪90 d的患者分為生存組(77例)和死亡組(59例)，并對比分析兩組患者血清sMR、suPAR表達情況。

1.5 血清sMR、suPAR檢測 所有受試者均在空腹狀態下抽取靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心10 min，取上清液，置于-20℃的冰箱中保存待測。應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清標本中sMR、suPAR水平，sMR試劑盒購自美國RayBiotech公司，suPAR試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。嚴格遵循試劑盒操作指南進行檢測。

2 結果

2.1 兩組人員血清sMR、suPAR檢測情況 見表1。

表1 兩組人員血清sMR、suPAR比較

2.2 HBV-ACLF不同分期患者血清sMR、suPAR檢測結果 見表2。

表2 HBV-ACLF不同分期患者血清sMR、suPAR比較

2.3 存活組與死亡組患者血清sMR、suPAR檢測結果 見表3。

表3 存活組與死亡組患者血清sMR、suPAR比較

2.4 相關性分析 Pearson 相關性分析示：HBV-ACLF患者血清sMR與MELD評分、ALT、AST、TBil呈正相關(r分別為0.599、0.564、0.573、0.617，均P<0.05)；血清suPAR與MELD評分、ALT、AST、TBil呈正相關(r分別為0.638、0.552、0.452、0.509，均P<0.05)。

2.5 血清sMR、suPAR對HBV-ACLF患者預后的評估價值 血清sMR預測HBV-ACLF患者死亡的AUC為0.833(95%CI：0.738～0.928，P=0.000)，敏感度和特異度分別為0.737和0.750；血清suPAR的AUC為0.825(95%CI：0.730～0.920，P=0.000)，敏感度和特異度分別為0.711和0.709；兩者聯合檢測的AUC為0.919(95%CI：0.851～0.986，P=0.000)，敏感度和特異度分別為0.895和0.812，見圖1。

圖1 血清sMR、suPAR預測HBV-ACLF患者死亡的ROC曲線圖

2.6 影響患者預后的多因素分析 以死亡為因變量，MELD評分、ALT、AST、TBil、sMR和suPAR作為自變量進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，MELD評分、TBil、sMR和suPAR水平升高是影響HBV-ACLF患者預后的危險因素，見表4。

表4 影響患者預后的多因素分析

3 討論

HBV-ACLF患者起病急驟、病情進展迅速、并發癥多、治療困難，在短時間內可引起多器官功能衰竭，患者死亡率高達60%～80%[5,6]。因此，及時、準確地評估患者的病情及預后，進而采取有效針對性的治療，可最大程度地改善患者預后，降低死亡率。

甘露糖受體(MR)是一種Ca2+依賴的1型跨膜蛋白受體，主要在巨噬細胞和樹突狀細胞表達，其胞外域能夠結合多種配體如甘露糖、膠原蛋白和硫酸化碳水化合物，并在識別病原體、呈遞抗原和維持機體內環境平衡方面起著重要作用[7]。炎癥反應是肝衰竭發生發展的關鍵因素。免疫細胞(如巨噬細胞)在HBV-ACLF的發病過程中被激活，釋放出大量的炎癥介質和細胞因子，參與肝臟的炎癥反應，而MR介導一系列識別、吞噬和清除病原體的免疫反應[8]。Siggaard等[9]報道巨噬細胞激活標志物sMR水平與肝病患者的嚴重程度和預后相關，sMR水平可反映患者的肝損傷程度。Gr?nbaek等[10]研究發現，血清sMR水平與ACLF患者的病情嚴重程度及死亡率增加有關。本研究發現，病例組患者的血清sMR水平明顯高于對照組，且隨著患者病情的加重，血清sMR水平逐步升高，與上述文獻研究報道相一致。uPAR屬于纖溶酶原激活物系統，可協調多種免疫功能如細胞分化、遷移、黏附和侵襲。同時，活化的uPAR可以將絲氨酸蛋白酶纖溶酶原激活，降解纖維蛋白。suPAR是細胞膜表面尿激酶型纖溶酶原激活物受體脫落于外周血的產物，主要表達于淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞等多種細胞的表面，參與機體多種病理生理過程，可反映機體炎癥程度和腫瘤發生等[11]。在肝硬化患者中，血清suPAR水平升高與患者肝臟炎癥和纖維化程度有關[12]。Huang等[3]研究發現：HBV-ACLF患者的血清suPAR顯著升高，血清suPAR升高與HBV-ACLF患者的死亡率增加有關。這些結論與本研究結果一致。

綜上所述，HBV-ACLF患者的血清sMR、suPAR明顯升高，且隨著病情加重逐漸增高，血清sMR、suPAR水平與肝功能損害嚴重程度有關，且sMR、suPAR水平越高，患者死亡的風險越大。兩項指標聯合檢測對HBV-ACLF患者不良預后有較高的評估價值。