槐耳顆粒聯合西醫療法治療原發性肝癌患者臨床療效的Meta分析*

侯 杰 時 克 王憲波

1.北京中醫藥大學東直門醫院 (北京， 100000) 2.首都醫科大學附屬地壇醫院中西醫結合中心

原發性肝癌(PLC)是目前我國第4位的常見惡性腫瘤及第3位的腫瘤致死病因[1]。中國每年約有38.3萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例數的51%[2]。西醫治療方法包括肝切除術、肝移植術、局部消融、TACE、放療、化療、靶向治療等。中醫藥在PLC的治療中發揮著十分重要的作用，中西醫結合治療PLC能夠改善癥狀，提高機體的免疫力，減輕放化療不良反應。槐耳是有抗腫瘤及改善炎癥等作用的藥用真菌，采用生物制藥的固體發酵工程生產槐耳菌質制成臨床用藥槐耳顆粒，具有扶正固本、破血消癥的功效，適用于PLC正氣虧虛，瘀血阻滯證[3]。槐耳清膏能抑制人肝癌細胞株Hep-G2細胞增殖，誘導Hep-G2細胞凋亡[4]。槐耳清膏能明顯誘導人肝癌細胞MHCC97H凋亡，其機制可能與改變凋亡相關基因Bax、Bcl-2、p53的表達有關[5]。近年來，槐耳顆粒單獨或聯合西醫療法治療PLC患者的研究日益增多，但觀察結局評價指標不一，尚缺乏循證醫學評價依據。本研究大量收集相關文獻，對臨床療效進行匯總分析，以期為臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索Pubmed、The Cochrane Library、中國知網(CNKI)、維普中文期刊數據庫(VIP)、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。檢索項：主題+關鍵詞；邏輯：“+”=并且=AND；檢索式：中文：槐耳顆粒+原發性肝癌/肝癌/肝腫瘤/肝細胞癌；英文：Huaier granule+Liver neoplasm/Liver Cancer/Cancer of liver/hepatocellular carcinoma；檢索期刊年限：數據建庫至2019年11月。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①資料為公開發表的文獻；②所有研究對象均確診為PLC；③文獻均為隨機對照試驗；④文獻可提供完整數據，可統計RR、MD和95%CI；⑤干預組患者為槐耳顆粒聯合西醫療法，對照組患者為西醫療法。排除標準：①內容為非臨床治療性研究的文獻或個案報道；②重復發表的文獻；③研究對象為轉移性肝癌及合并其他惡性腫瘤患者。

1.3 文獻篩選及資料提取 文獻篩選及資料提取皆由2位評價者根據檢索策略及納入和排除標準獨立完成，對結果進行交叉核對，如有分歧則共同討論解決。資料提取包括：①一般資料，題目、作者、發表時間和出處；②研究對象的人數、性別、干預措施、療程、隨機方法、盲法、失訪或退出情況等；③觀察結局指標。

1.4 文獻質量評價 根據Cochrane系統評價手冊推薦的評估方法對納入文獻進行質量評價。具體包括：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③對實施者和研究對象施盲；④研究結局的盲法評價；⑤結局數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚。根據上述7條對納入文獻采用“低風險”、“風險不確定”、“高風險”進行評價。

1.5 評價指標 ①客觀療效：按照實體瘤療效標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)和進展(PD)，維持1個月以上。客觀有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%；②KPS評分：按Karnofsky評分與標準，治療后增加>10分為改善，無變化為穩定，減少>10分為降低。有效率=(改善例數+穩定例數)/總例數×100%；③骨髓抑制：以粒細胞水平反映骨髓抑制程度，<2.0×109/L為抑制。

1.6 統計學方法 采用統計軟件RevMan5.3進行統計學處理。采用χ2檢驗進行統計學異質性分析，若檢驗結果P<0.1或I2>50%，說明納入的各研究存在異質性，采用隨機效應模型分析；若P≥0.1或I2≤50%，說明納入的各研究同質性較好，采用固定效應模型進行薈萃分析。計數資料采用相對危險度(RR)及95%可信區間(CI)表示，計量資料采用均數差(MD)及95%CI表示，P<0.05為差異有統計學意義。由于本研究納入的西醫治療方式不同，故采用亞組分析，同時對結果進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到640篇相關文獻，其中CNKI 150篇、萬方數據庫171篇、VIP 119篇、CBM 115篇、Pubmed 76篇、The Cochrane Library 9篇，通過刪除重復文獻、閱讀文獻題目、摘要和全文，篩除不符合納入標準的文獻，最終納入文獻22篇[6-27]。

2.2 納入文獻的基本特征 見表1。總共納入2 676例患者，干預組患者1 533例，對照組患者1 143例。患者性別以男性居多，男女比例約為3∶1。見表1。

2.3 文獻質量評價 納入文獻中，22篇文獻均提及隨機分組，其中3篇采用隨機數字表法[14,22,25]、1篇采用信封法和1篇采用計算機隨機[18，23]。1篇采用了分配隱藏[23]，為低風險。9篇文獻結局數據完整[10,12,16-18,21,23,24,26]，為低風險。19篇文獻主要結果報告完整為低風險，3篇為高風險[9,12,17]。見圖1。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 客觀有效率 15篇文獻記錄了客觀有效率。各研究間不存在異質性(P=0.87，I2=0.0%)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，槐耳顆粒聯合西醫療法較西醫療法可以提高客觀有效率，差異有統計學意義(RR=1.39，95%CI=1.24～1.55，P<0.000 01)(圖2)。

2.4.2 1年生存率 9篇文獻記錄了1年生存率。各研究間存在顯著異質性(P<0.000 01，I2=87%)。敏感性分析：對納入文獻逐一去掉后，發現去掉Chen等[23]的文獻后，各研究間不存在統計學異質性(P=0.28，I2=18%)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，槐耳顆粒聯合西醫療法較西醫療法可以提高患者1年生存率，差異有統計學意義(RR=1.43，95%CI：1.23～1.66，P<0.000 01)(圖3)。

表1 文獻基本特征

圖1 文獻質量評價

2.4.3 KPS評分 4篇文獻記錄了KPS評分，各研究間不存在統計學異質性(P=0.39，I2=1%)，故采用固定效應模型分析。結果顯示。槐耳顆粒聯合西醫療法較西醫療法可提高KPS評分有效率，差異有統計學意義(RR=1.29，95%CI：1.12～1.49，P=0.000 5)。見圖4。

2.4.4 胃腸道反應 8篇文獻記錄了胃腸道反應。各研究間不存在統計學異質性(P=0.63，I2=0.0%)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，槐耳顆粒聯合西醫療法較西醫療法治療可降低患者胃腸道反應 ，差異有統計學意義(RR=0.61，95%CI：0.46～0.81，P=0.000 5)。見圖5。

2.4.5 骨髓抑制率 3篇文獻記錄了骨髓抑制率。各研究間不存在統計學異質性(P=0.92，I2=0.0%)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，槐耳顆粒聯合西醫療法較西醫療法可降低骨髓抑制率，提高治療安全性，差異有統計學意義(RR=0.44，95%CI：0.30～0.65，P<0.000 1)。見圖6。

2.4.6 CD3+T淋巴細胞水平 4篇文獻記錄了CD3+T淋巴細胞水平。各研究間存在顯著異質性(P<0.000 01，I2=94%)，故采用隨機效應模型分析。結果顯示，槐耳顆粒聯合西醫療法較單純西醫療法可以提高患者外周血中CD3+T淋巴細胞水平，差異有統計學意義(MD=13.83，95%CI：8.84～18.82，P<0.000 01)。見圖7。

圖2 客觀有效率分析

圖3 1年生存率分析

圖4 生活質量分析

2.4.7 CD4+T淋巴細胞水平 4篇文獻記錄了CD4+T淋巴細胞水平。各研究間存在顯著異質性(P<0.000 01，I2=95%)。敏感性分析：逐一去掉納入文獻后，發現去掉王冠蕾等[16]的文獻后，各研究間不存在統計學異質性(P=0.48，I2=0.0%)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，槐耳顆粒聯合西醫療法較西醫療法可以提高患者外周血中CD4+T淋巴細胞水平，差異有統計學意義(MD=9.85，95%CI：7.88～11.82，P<0.000 01)。見圖8。

圖5 胃腸道反應分析

圖6 骨髓抑制分析

圖7 CD3+T淋巴細胞水平分析

圖8 CD4+T淋巴細胞水平分析

2.4.8 發表偏倚 以客觀有效率為指標繪制倒漏斗圖，結果顯示，以合并效應量作用作為中線，納入文獻都在漏斗之內，但各點形成圖形并不呈現左右對稱，提示存在發表偏倚。見圖9。

2.4.9 敏感性分析 采用逐一去掉單個研究的方法進行敏感性分析，結果大部分未發生明顯改變，提示本研究結果較穩定。

圖9 客觀有效率倒漏斗圖

3 討論

槐耳系生長在老齡中國槐上的高等真菌子實體，民間用以治療癌癥、炎癥等，有關本草記述槐耳苦辛、性平無毒，功能治風、益力、破血[28]。有研究認為[29-31]，槐耳清膏能增加肝內IL-2R陽性細胞數，增強體內細胞免疫功能，有效抑癌；槐耳浸膏能明顯抑制肝癌細胞的黏附、運動及侵襲能力，故可以抑制肝癌細胞的轉移；槐耳可能通過抑制Akt/mTOR通路誘導自噬和阻止EMT，促進肝癌細胞凋亡及抑制細胞增殖和轉移，最終發揮抗腫瘤作用。這些研究為槐耳抗癌的臨床應用提供了較好的理論依據。

本研究結果顯示，槐耳顆粒聯合西醫療法治療PLC患者可以提高客觀有效率、1年生存率、KPS評分和外周血CD3+T淋巴細胞水平、CD4+T淋巴細胞水平；降低胃腸反應發生率、骨髓抑制率。同時，在對客觀有效率進行異質性檢驗時，發現Chen等[23]的研究存在異質性，原因可能是特殊的占主導地位的大樣本。但分析其單個結果(RR=1.02，CI=0.99～1.04，P=0.2)，槐耳顆粒聯合西醫療法較西醫療法可以提高患者1年生存率；在對CD4+T淋巴細胞水平進行異質性檢驗時，發現王冠蕾等[16]的研究存在異質性，分析其異質性的來源可能與結局指標測量、文獻質量偏低等原因有關。

本研究的局限性：①RCT研究方案不合理，大部分文獻未描述具體的隨機分組方法，只提及隨機分組；全部研究均未提及盲法。②納入的文獻質量偏低，可能會導致本研究準確度降低。③從漏斗圖分析結果來看，一定程度上存在發表偏倚。在今后研究中，需納入高質量的隨機對照試驗，進一步觀察槐耳顆粒聯合西醫療法治療PLC患者的臨床療效和安全性，期望在臨床應用中提供循證醫學證據。