益生菌治療幽門螺桿菌陽性胃潰瘍的效果及對腸道菌群分布、血清炎癥因子的影響

汪慧霞 張彩鳳 張超群 姬娟娟 韓 宇

新鄉醫學院第一附屬醫院消化內科，河南衛輝 453100

胃潰瘍是由于酸性胃液破壞胃壁引起，可導致腹痛、消化不良、出血等，其中70%的胃潰瘍和幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染有關[1]，并且Hp 感染是遠端胃癌和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的主要危險因素[2]。因此，Hp 感染的治療具有重要意義。目前國內外共識推薦鉍劑四聯療法[3-4]根治Hp 感染，但由于抗生素抵抗等導致根除率逐年下降，迫切需要尋找一種更好、更安全的替代療法。有研究表明，益生菌可以競爭性地抑制Hp 生長，恢復胃微生物生態環境和黏膜屏障[5]，有望提高Hp 根除治療的效果。因此本研究從治療前后腸道菌群分布及血清C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）及血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平的變化來分析雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合鉍劑四聯療法在治療Hp 陽性胃潰瘍患者中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年10 月—2019 年10 月就診于新鄉醫學院第一附屬醫院的Hp 陽性胃潰瘍患者170 例。納入標準：①胃鏡檢查顯示胃潰瘍患；②13C 呼氣試驗陽性；③既往未接受過正規根除Hp 治療；④入組前所有患者對研究知情并同意。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②有相關藥物禁忌證；③近4 周內服用過鉍劑、益生菌、質子泵抑制劑、抗菌藥物、具有殺菌作用的中藥等；④心、肝、腎功能不全；⑤胃切除術病史；⑥胃惡性腫瘤，包括腺癌和淋巴瘤。終止標準：①治療期間出現嚴重不良反應；②治療效果差，無法繼續進行試驗；③治療期間妊娠；④未能遵醫囑服藥治療。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，受試者知情同意并簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

對照組：枸櫞酸鉍鉀片（麗珠集團麗珠制藥廠，生產批號：20150703）600 mg/次，雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（江蘇豪森藥業集團有限公司，生產批號：20160230）10 mg/次，克拉霉素片（上海雅培制藥有限公司，生產批號：20150308）500 mg/次，阿莫西林膠囊（福州海王福藥制藥有限公司，生產批號：20160407）1000 mg/次，以上均2 次/d。觀察組：在對照組基礎上聯合雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（內蒙古雙奇藥業股份有限公司，生產批號：20150620）500 mg/次，2 次/d。兩組患者均用藥14 d。根除Hp 治療完成后，兩組患者仍需服用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（10 mg/次，1 次/d）治療14 d。早晚餐前30 min 口服雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（與抗菌藥物間隔至少2 h 交替服用）、枸櫞酸鉍鉀片、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊，早晚餐后口服克拉霉素片及阿莫西林膠囊。

1.3 療效判斷標準

治療完成后4 周復查胃鏡，結合癥狀、體征改善程度評估療效[6]：①痊愈：胃鏡見潰瘍面形成瘢痕或消失，黏膜無水腫，周圍組織無炎癥，患者臨床癥狀和體征消失；②顯效：胃鏡見潰瘍面消失，黏膜輕度水腫，周圍組織有輕微炎癥，患者臨床癥狀和體征明顯緩解；③有效：胃鏡見潰瘍面縮小50%以上，黏膜中度水腫，周圍組織有炎癥，患者臨床癥狀和體征明顯緩解；④無效：胃鏡見潰瘍面縮小不到50%，黏膜明顯水腫，周圍組織有明顯炎癥，患者臨床癥狀和體征無明顯緩解。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標

1.4.1 Hp 根除率 治療過程中記錄患者的不良反應，Hp 根除成功的標準：治療完成后4 周空腹行13C呼氣試驗結果為陰性者。

1.4.2 腸道菌群分布 采集兩組患者治療前后新鮮糞便對腸道菌群變化進行比較，采集標本1 g 與9 mL 稀釋液充分混合，采用10 倍連續稀釋法將其稀釋至10-8倍后接種培養，采用對數值來計算菌群數量（lgn/g 濕便），菌群包括雙歧桿菌、乳桿菌（MRS 培養基購自中標凈化科技有限公司）。

1.4.3 患者CRP、PCT 及SAA 檢測 治療前后采集患者空腹靜脈血，高速離心分離血清低溫保存備用。采用免疫透射比濁法檢測CRP、SAA，檢測儀器為西門子ADVIA 2400 全自動生化分析儀。采用電化學發光法檢測血清PCT 水平，檢測儀器為羅氏Cobas E601電化學發光免疫分析儀。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組Hp 根除率比較

觀察組根除率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組Hp 根除率比較

2.3 兩組治療前后腸道菌群數量比較

兩組治療前腸道雙歧桿菌、乳桿菌數量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組治療結束后4 周，腸道雙歧桿菌、乳桿菌數量較治療升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后腸道菌群數量比較（lgn/g，）

表4 兩組治療前后腸道菌群數量比較（lgn/g，）

2.4 兩組治療前后血清CRP、PCT、SAA 水平比較

治療前兩組血清CRP、PCT 及SAA 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CRP、SAA較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；兩組PCT 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后血清CRP、PCT、SAA 水平比較（）

表5 兩組治療前后血清CRP、PCT、SAA 水平比較（）

注：CRP：血清C 反應蛋白；PCT：降鈣素原；SAA：血清淀粉樣蛋白A

2.5 兩組不良反應發生情況比較

兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應發生情況比較

3 討論

Hp 是一種致病性的革蘭陰性螺旋桿菌，能在胃的酸性環境中生存[7]。Hp 是慢性胃炎、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤和胃腺癌的主要病因。據估計，世界總人口中有高達50%感染Hp[8-9]，并且在發展中國家的流行率目前仍在上升。由于Hp 的高流行率和潛在的嚴重合并癥，早期的根治對預防未來的并發癥極為重要。鉍劑四聯療法（鉍劑、兩種抗生素和質子泵抑制劑）是目前治療Hp 感染最廣泛的一線治療方案，然而，目前的方案根除Hp的失敗率很高。最常見的原因是抗生素的廣泛和不當使用而導致患者依從性差和耐藥率的上升[7,10-11]。益生菌輔助治療是近年來研究的熱點，益生菌可通過增強胃黏膜的屏障作用，抑制Hp 的定植和黏附，抑制Hp引起的Th1 反應[12]，分泌殺菌物質，減少不良反應的發生，從而提高患者依從性，提高治療的成功率[13-14]。

每個人的腸道菌群都是相對穩定的，抗生素的使用會引起腸道微生態環境改變、胃腸道菌群失調、真菌感染等一系列副作用[15-16]。益生菌具有廣譜抗菌作用，添加益生菌可以增加腸道中有益菌的數量和活性，調節腸道菌群平衡[17]。益生菌可以促進乳酸、短鏈脂肪酸和過氧化氫等抗菌物質的釋放，從而減少胃細菌的定植[18]。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片是由長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌組成的復合制劑。雙歧桿菌可以通過免疫調節抑制Hp 感染[19]。乳桿菌在生長代謝過程中能分泌大量的抗菌肽，通過阻斷三羧酸循環途徑使Hp 失去生長繁殖的能量，抑制Hp 的生長，還可以通過調節腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細胞介素-8 等，阻斷促炎途徑，抑制Hp 感染后的免疫反應，降低Hp 致病性[20-22]。本研究結果顯示，治療完成后4 周，觀察組較對照組療效及Hp 根除率均顯著提高，提示益生菌能夠減輕炎癥反應，促進胃黏膜愈合，改善患者癥狀，對Hp 的根除具有積極的作用。觀察組和對照組雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌均增多，觀察組菌群增加明顯多于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示益生菌治療Hp 感染的機制主要是維持腸道菌群平衡[23]。

CRP 是由肝細胞生成、分泌的急性時相反應蛋白[24]。PCT 可由TNF-α 等炎癥細胞因子誘導生成，其值與感染的程度呈正相關[25]。SAA 在健康人群血液中水平較低，當發生感染、組織損傷時，SAA 值可迅速升高[26-29]，但目前缺乏其在Hp 感染患者方面的研究。本研究結果顯示，治療完成4 周后，兩組上述因子均降低，觀察組較對照組CRP、SAA 的明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組較對照組PCT 下降，但差異無統計學意義（P＞0.05），其原因可能為Hp 感染較為局限，不能誘導PCT 升高或僅輕度升高。兩組不良反應方面差異無統計學意義（P >0.05），提示益生菌不會帶來更多的副作用，臨床安全性好。

綜上所述，本研究顯示雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合鉍劑四聯療法能顯著提高臨床效果和Hp 根除率，但不能降低副作用的發生率。益生菌作為Hp 治療的非抗生素推薦，副作用小，治療安全，具有廣闊的應用前景。