急性缺血性卒中伴顱內外動脈粥樣硬化性狹窄與堿性磷酸酶的關系

杜艷群 王 微 陳 楠 方傳勤

安徽醫科大學第二附屬醫院神經內科，安徽合肥 230601

卒中是繼缺血性心臟病之后的全球第二大死亡原因[1]，我國總體卒中終生發病風險為39.9%，位居全球首位，卒中是目前我國成年人群致殘的首要病因，其中，我國缺血性卒中發病率表現為持續上升，出血性卒中發病率呈現緩慢下降的趨勢[2]。確定急性缺血性腦卒中的病因對于患者的管理至關重要，特別是對于卒中的復發提供有效的二級預防措施，近年來的研究表明顱內外動脈狹窄是缺血性腦卒中發生和發展的普遍原因[3]。

堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）在臨床實踐中通常用作肝臟或骨骼疾病的標志物，最近的流行病學研究表明，升高的ALP 與冠狀動脈和外周動脈粥樣硬化的存在、心血管事件的增加及死亡率有關[4-5]。一項最新研究發現，急性缺血性卒中患者的血清ALP濃度升高[6]，此外，升高的ALP 水平會增加急性缺血性卒中患者早期死亡的風險[7]。這些研究結果表明，血清ALP 水平升高可能在心臟和大腦的動脈粥樣硬化性血管疾病的發展中具有病理生理作用，而關于ALP和腦動脈粥樣硬化之間的關系研究較少，且研究結果仍然不確定[8-9]。因此，本研究結合計算機斷層血管造影（CTA），旨在探究缺血性卒中伴顱內外動脈粥樣硬化性狹窄與ALP 及相關危險因素的聯系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2020年1～6月在安徽醫科大學第二附屬醫院神經內科住院的急性缺血性腦卒中患者。納入標準：①年齡≥18 歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]中缺血性卒中的診斷標準；③發病至入院時間≤7 d；④經頭頸部CTA 檢查，且將顱內或顱外動脈狹窄≥50%作為腦動脈狹窄組判定標準。排除標準：①卒中分型考慮心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他可知原因型（如動脈夾層、肌營養發育不良、煙霧病）及其他不明原因型；②可能影響血清ALP水平的各種疾病，如骨骼系統疾病、乙型肝炎、急慢性肝病、膽管系統疾病、慢性腎功能疾病以及癌癥等。

1.2 基線資料

收集所有患者以下臨床資料。①人口統計學資料：性別和年齡；②血管危險因素：高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史和飲酒史；③基線實驗室生化指標：尿酸、肌酐、胱抑素、ALP、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇。

1.3 影像學評估

所有患者均接受頭頸部CTA 檢查進行顱內外血管評估，顱內血管定義為大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈、頸內動脈的顱內部分、椎動脈的顱內部分和基底動脈，顱內動脈狹窄率計算參考華法林-阿司匹林對癥性顱內疾病研究（Warfarin-Aspirin 癥狀性顱內疾病研究）[11]中公布的方法對顱內動脈狹窄進行評估。顱外動脈包括頸動脈、頸外動脈、頸內動脈的顱外部分、椎動脈的顱外部分和鎖骨下動脈，顱外動脈狹窄的程度根據Rothwell 等[12]發表的公式計算得出，腦動脈粥樣硬化性狹窄定義為腦動脈明顯狹窄或閉塞（≥50%）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布者以中位數四分位數間距[M（IQR）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多變量Logistic回歸分析確定缺血性卒中伴顱內外動脈狹窄的危險因素，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

研究共納入163 例患者，經CTA 檢查為顱內外動脈狹窄（顱內外動脈狹窄率≥50%）72 例，年齡（65.75±9.97）歲；輕度狹窄（狹窄率＜50%）或無顱內外動脈狹窄患者91 例，年齡（61.00±11.94）歲。其中顱內外動脈狹窄率≥50%者作為狹窄組，狹窄率＜50%或無狹窄者作為對照組。

2.1 兩組患者相關臨床資料的比較

狹窄組患者的年齡、糖尿病發生率、ALP、空腹血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的性別、高血壓、高脂血癥、吸煙、飲酒、尿酸、肌酐、胱抑素、同型半胱氨酸、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 不同ALP 水平下顱內外動脈粥樣硬化性狹窄情況的比較

根據ALP 四分位數對163 例缺血性卒中患者進行分組，不同ALP 水平的患者，其顱內外血管狹窄發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 多變量Logistic 回歸分析

將表1中差異有統計學意義的年齡、糖尿病、空腹血糖、ALP、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇作為自變量，顱內外動脈粥樣硬化性狹窄作為因變量，進行多變量Logistic回歸分析顯示，年齡（OR=1.051，95%CI：1.012～1.091，P=0.009）、糖尿病（OR=3.827，95%CI：1.595～9.181，P=0.003）、ALP（OR=1.024，95%CI：1.009～1.039，P=0.002）、低密度脂蛋白膽固醇（OR=1.883，95%CI：1.193～2.975，P=0.007）是顱內外動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素（表3）。

表1 兩組患者相關臨床資料的比較

表2 不同ALP 水平下顱內外動脈粥樣硬化性狹窄情況的比較[n（%）]

表3 多變量Logistic 回歸分析

3 討論

ALP 是一種由多基因家族編碼的金屬酶，廣泛分布于原核生物和高級真核細胞中[13]，非組織特異性ALP 在某些器官中表達，如肝、腎和骨骼，具有重要的臨床診斷意義。由于ALP 通過水解從而使無機焦磷酸鹽失活來促進血管鈣化[14]，被認為是一種血管鈣化調節劑，受到國內外研究者的廣泛關注。Perticone 等[15]評估500 例高血壓患者的血清ALP 水平與內皮功能之間的關系，其研究數據表明ALP 與內皮依賴性血管舒張之間呈強而顯著的負相關性。但是，ALP 與亞臨床動脈粥樣硬化，尤其是頸動脈粥樣硬化之間的關系仍然不明確。一項病例對照研究[16]比較了56 名肥胖青少年和58 名對照組，使用單變量分析發現ALP與頸動脈內膜中層厚度之間存在正相關，然而，在調整混雜因素后，ALP 和其他肝酶不再與頸動脈內膜中層厚度相關。相反，另一項包括79 名非洲高血壓男性的橫斷面研究[17]表明，ALP 與頸動脈內膜中層厚度呈正相關。此外，有研究表明血清ALP 水平與冠狀動脈粥樣硬化性狹窄的發生和發展有關[18]，因此，推測腦動脈粥樣硬化與血清ALP 可能有相關性。

本研究中，年齡、糖尿病、低密度脂蛋白膽固醇是影響顱內外動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素，與既往研究結果[19-20]一致。本研究結果還顯示，血清ALP 是顱內外動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素之一，其之間可能存在潛在的機制，但是，目前關于血清ALP 對腦動脈粥樣硬化的影響尚存在爭議，不同的研究設計和參加者特征可能導致了不同的發現。Lee 等[21]未能找到血清ALP 與大腦動脈狹窄（LCAS）之間的關聯，這項研究中使用了嚴格的LCAS 定義（磁共振血管造影≥50%的狹窄），ALP 調節動脈鈣化可能作為動脈粥樣硬化疾病的病理基礎，這種類型的病變可能在磁共振血管造影上無法準確檢測，尤其對于評估顱內動脈，因此，其發現可能低估了血清ALP 對腦動脈粥樣硬化的真正影響。本研究采用CTA 對顱內外血管進行評估，這使本研究就血清ALP 與腦動脈粥樣硬化之間的相關性得出的結論較為可靠。Ye 等[22]根據參與者的血清ALP 水平將其分為五等級，發現與最低的ALP 五分位數相比，升高的ALP 水平與較高的頸動脈內膜中層厚度值和較高的顱外頸動脈狹窄風險相關，本研究將ALP 水平進行四分位分為4 組，結果提示，隨著ALP 水平的升高，顱內外動脈粥樣硬化狹窄的發生率增加。與Ye 等[22]的研究結果相一致，即較高的血清ALP 水平，其顱內外動脈粥樣硬化性狹窄發生率增高。Uehara 等[9]研究結果表明，血清ALP 水平升高可能是短暫性腦缺血發作患者易患癥狀性顱內動脈疾病的預測指標，盡管尚不清楚這些發現的確切原因，人們對ALP 與動脈粥樣硬化相關的潛在機制了解甚少，但有以下一些合理的解釋。①血管鈣化機制：ALP 的過度表達會引起血管和其他部位的異位鈣化[23]，而血管鈣化會導致動脈粥樣硬化，最終導致一系列缺血性變化。②炎癥機制：當身體嚴重感染如敗血癥時，ALP 水平會升高，與C 反應蛋白（CRP）類似，ALP 也反映人體的炎癥狀態[24]，體外研究在不同的細胞系也表現出ALP 和炎癥介質（特別是腫瘤壞死因子）之間的關聯[25]。本研究未評估CRP 或高敏感性CRP，因此無法研究炎癥與動脈粥樣硬化之間的關系。但是，先前的研究表明，高敏感性CRP 會增加動脈粥樣硬化的風險[26]。

除傳統的年齡、糖尿病、低密度脂蛋白膽固醇因素外，血清ALP 水平與顱內外動脈狹窄也具有相關性，隨著ALP 水平的升高，顱內外動脈粥樣硬化性狹窄的發生率增加，或可作為標志物用于快速診斷和預測顱內外大動脈狹窄程度，從而采取更有針對性的檢查及治療。然而本研究尚有不足之處，首先，本研究為回顧性研究，樣本量不足，而且未通過全腦血管造影術進一步證實ALP 與顱內外血管狹窄的關系。其次，臨床數據是在卒中后收集的，本研究沒有在卒中前收集信息，卒中可能會影響基線時的ALP 水平，盡管對傳統的危險因素進行了調整，但很可能仍然存在殘留的混雜因素。第三，入院后24 h 內檢查血清ALP，本研究沒有進行連續監測，動態觀察長期ALP 的變化值或許更具有意義。