脾氨肽口服凍干粉治療兒童哮喘合并反復呼吸道感染的效果及其對炎癥因子的影響

梁東閣 張 婷 吳琳琳 黃 晗 華 麗

1.鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院 鄭州兒童醫院呼吸科，河南鄭州 450000；2.上海交通大學醫學院附屬新華醫院兒童呼吸科，上海 200092

支氣管哮喘是一種常見的兒童呼吸道慢性疾病，是以氣道慢性炎癥及氣道高反應為主要特征的異質性疾病，多數患兒經規律抗哮喘治療，可以達到良好控制，部分合并反復呼吸道感染（RRI）的患兒僅給予抗哮喘治療并不能達到控制良好的目的。呼吸道感染是哮喘急性發作及控制不佳最常見的誘因之一[1]，因此，有效預防RRI 是控制哮喘的關鍵。RRI 的發生與兒童自身免疫功能低有直接關系，不僅影響哮喘的控制，在一定程度上也會影響患兒的生長發育，加重患兒的醫療負擔。RRI 的防治除常規抗感染之外，提高患兒自身免疫功能至關重要。脾氨肽口服凍干粉是從豬脾臟中提取的多肽、核苷酸類物質，具有顯著的免疫調控作用，可有效防治RRI，利于哮喘的控制[2]。炎癥因子白介素6（IL-6）、白介素17（IL-17）在哮喘的發生發展過程中發揮重要作用，哮喘患兒IL-6、IL-17水平明顯增高，規律抗哮喘治療后兩者水平可降低至接近正常水平，其可作為評估哮喘控制水平的指標之一[3-5]。本研究選取鄭州大學附屬兒童醫院收治的74 例支氣管哮喘合并RRI 患兒作為研究對象，旨在觀察脾氨肽口服凍干粉治療支氣管哮喘合并RRI 患兒的臨床效果及其對炎癥因子、免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月~2019年10月河南省兒童醫院呼吸科門診收治就診的確診為支氣管哮喘合并RRI 的74 例患兒作為研究對象。本研究經醫院醫學倫理委員會審核及同意，患兒監護人均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

納入標準：患兒均同時符合以下三條。①患兒符合支氣管哮喘診斷標準，且規律應用吸入性糖皮質激素（ICS）1年以上，哮喘控制水平仍為部分控制或未控制。診斷標準及控制水平分級參考2016 版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[6]；②患兒符合反復呼吸道感染診斷，診斷標準參考《實用小兒呼吸病學》[7]；③患兒近半年內未使用免疫調節類藥物。排除標準：①對本品成分過敏者；②正處于哮喘急性發作期者；③入組前半年內接受過其他免疫調節劑治療者；④有原發性免疫功能缺陷者；⑤有肝腎功能損害者；⑥近半年口服免疫抑制劑者。

采用隨機數字表法將其分為試驗組和對照組，每組各37 例。兩組患兒的性別、年齡、身高、體重等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患兒一般資料比較（±s）

表1 兩組患兒一般資料比較（±s）

性別（n）男 女組別 例數年齡（歲） 體試驗組對照組χ2/t 值37 37 15 19 22 18 0.871 8.18±2.16 7.84±1.90 0.728 26.25.重（kg） 身高（cm）P 值0.5510.469 48±7.40 19±5.65 0.844 0.40 1 0.441 125.87±15.17 123.96±14.80 0.546

1.2 方法

1.2.1 治療方案

1.2.1 .1 試驗組 試驗組患兒入組后繼續ICS 治療，并于第1 個月給予脾氨肽口服凍干粉（浙江豐安生物制藥有限公司，生產批號：20170216），2 mg/次，每日1次口服，自第2 個月起改為2 mg/次，隔日1 次口服，療程6 個月，期間不使用其他免疫調節劑。

1.2.1 .2 對照組 對照組患兒入組后繼續ICS 治療，不使用免疫調節劑。療程6 個月。

1.2.2 隨訪

所有入組患兒均隨訪半年，每2~4 周隨訪1 次，若有患病，需要及時復診，詳細填寫患兒藥物使用情況及患病情況。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 比較和觀察兩組患兒的臨床指標

比較兩組患兒的呼吸道感染次數（兩次感染間隔時間至少7 d 以上）；比較兩組患兒每次呼吸道感染應用抗生素時間；比較兩組患兒因呼吸道感染住院次數、哮喘急性發作次數以及哮喘急性發作應用急性緩解藥物速效β2受體激動劑（SABA）次數。

1.3.2 比較兩組患兒治療前后的T 淋巴細胞亞群檢測結果

所有患兒入組時及治療6 個月后，采集清晨空腹外周EDTA 抗凝靜脈血3 mL，由專人嚴格按照操作說明，使用全自動流氏細胞分析儀（FASC Calibur，Becton Dickinson 公司，美國）檢測T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）檢測結果。

1.3.3 比較兩組患兒治療前后的血清免疫球蛋白E（IgE）、IL-6、IL-17 水平

所有患兒入組時及治療6 個月后，均于晨起空腹抽取外周血4 mL，促凝后，于4℃，3000 r/min，離心10 min，分離血清，采用電化學發光法，檢測IgE、IL-6、IL-17 水平，試劑均購自德國羅氏公司，嚴格按照說明書進行操作。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床指標的比較

試驗組患兒呼吸道感染次數、哮喘急性發作次數、SABA 使用次數、住院次數均少于對照組，抗生素使用時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患兒臨床指標的比較（±s）

表2 兩組患兒臨床指標的比較（±s）

組別 例數呼吸道感染次數（次）哮喘急性發作次數（次）SABA 使用次數（次）抗生素使用時間（d）住院次數（次）試驗組對照組t 值P 值37 37 2.59±1.32 3.48±1.44 2.769＜0.05 1.54±1.07 2.24±1.23 2.618＜0.05 2.81±1.71 4.67±2.07 4.223＜0.05 5.62±2.58 7.97±2.47 3.994＜0.05 1.00±0.82 1.70±0.94 4.435＜0.05

2.2 兩組患兒治療前后T 淋巴細胞亞群檢測結果的比較

治療前，兩組患兒的血CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患兒的血CD3+、CD4+、CD8+水平高于治療前和對照組治療后，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組患兒血CD3+、CD8+水平高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組患兒治療前后的血CD4+水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患兒治療前后T 淋巴細胞亞群檢測結果的比較（%，±s）

表3 兩組患兒治療前后T 淋巴細胞亞群檢測結果的比較（%，±s）

組別 例數 CD3+ CD4+ CD8+試驗組治療前治療后t 值P 值對照組治療前治療后t 值P 值37 46.46±15.02 73.54±16.73 7.327＜0.05 25.00±9.29 39.86±9.07 6.968＜0.05 17.62±5.65 30.05±8.26 7.553＜0.05 37 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值52.29±16.12 61.54±18.01 2.327＜0.05 1.612＞0.05 2.970＜0.05 27.54±9.18 31.54±10.14 1.779＞0.05 1.183＞0.05 3.723＜0.05 20.03±6.95 24.40±8.46 2.432＜0.05 1.633＞0.05 2.905＜0.05

2.3 兩組患兒治療前后血IgE、IL-6、IL-17 水平檢測結果的比較

治療前，兩組患兒的血IgE、IL-6、IL-17 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患兒的血IgE、IL-6、IL-17 水平低于治療前及對照組治療后，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組患兒治療后的血IgE 水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組患兒治療前后的血IL-6、IL-17 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患兒治療前后血IgE、IL-6、IL-17 水平檢測結果的比較（ng/mL，±s）

表4 兩組患兒治療前后血IgE、IL-6、IL-17 水平檢測結果的比較（ng/mL，±s）

組別 例數 IgE IL-6 IL-1試驗組治療前治療后t 值P 值對照組治療前治療后t 值P 值37 64.13±13.80 31.29±14.04 10.145＜0.05 39.43±14.56 17.16±7.58 8.264＜0.05 75.63±1 52.65±1 6.76＜0.0 37 65.54±14.78 50.53±15.73 4.230＜0.05 41.43±15.05 34.68±14.67 1.955＞0.05 73.99±1 67.56±1 1.78＞0.0 7 5.48 3.68 75 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值0.423＞0.05 5.547＜0.05 0.581＞0.05 6.467＜0.05 6.21 4.71 55 0.447＞0.05 4.517＜0.05

3 討論

支氣管哮喘是兒童常見呼吸道慢性疾病，是由多種炎癥細胞及細胞因子參與的異質性疾病。目前控制哮喘的主要藥物是ICS，可以減少炎癥介質的釋放，改善氣道高反應及慢性炎癥。部分患兒應用ICS 后哮喘控制并不理想，其中大多數是因為呼吸道感染誘發哮喘的反復發作。因此，哮喘合并RRI 患兒除重視規律抗哮喘治療外，也要預防RRI 的發生。兒童RRI 的發生與自身免疫功能低有關，提高自身免疫功能，有助于減少RRI 的發生，利于哮喘的控制。

脾氨肽是以豬或牛脾為原料，提取多肽、氨基酸及核苷酸等主要成分的制劑，也稱之為轉移因子[2]，多應用于感染性疾病、變態反應性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病等的輔助治療[2，8]。有研究發現，轉移因子的應用，可以提高腫瘤放療、化療患者的總淋巴細胞、T 淋巴細胞和CD4+T 淋巴細胞計數，降低合并感染的概率[9]。細胞免疫缺陷合并反復感染或嚴重感染的患兒應用轉移因子后，患兒臨床癥狀明顯改善，血淋巴細胞計數增高，用藥期間不良反應少、安全性高[10]。反復呼吸道感染患兒，抗感染基礎上聯合使用脾氨肽口服凍干粉可顯著提高臨床療效，提高患兒血IgA、IgM、IgG、C3水平，改善免疫功能[11]。有研究證實，RRI患兒應用脾氨肽后可以提高CD4+、CD8+數量及CD4+/CD8+比例，減少反復呼吸道感染次數，減少抗生素使用次數及連續使用天數，效果顯著[12]。

脾氨肽口服凍干粉可以改善支氣管哮喘患兒的免疫功能，提高CD4+、CD8+數量及CD4+/CD8+比例，同時降低IgE 水平[13-14]。對于咳嗽變異型哮喘患兒，抗哮喘治療聯合使用脾氨肽，可改善臨床癥狀，提高患兒血IgA、IgM、IgG 水平，改善肺功能[15]。肺炎支原體感染誘發哮喘發作的患兒，聯合應用脾氨肽口服凍干粉治療后，可提高CD4+、CD8+數量及CD4+/CD8+比例，改善哮喘臨床癥狀評分[16]。

炎癥因子IL-6、IL-17 在哮喘的發生發展過程中發揮重要作用，哮喘患兒IL-6、IL-17 水平明顯增高[3，17-18]。IL-6 可以調節T 細胞分化，促進IL-4 生成，促進Th0 向Th2 細胞分化，導致Th1/Th2 失衡；同時促進IL-13 產生，促進氣道粘液高分泌形成；還可以誘導Thl7 分化，促進IL-17 分泌，誘導氣道中性粒細胞聚集，加重氣道炎癥，導致哮喘發生[19]。哮喘患者肺泡灌洗液中IL-17 水平明顯增高，研究發現，IL-17 不僅可以誘導氣道中性粒細胞的聚集，還可以間接促進嗜酸性粒細胞在氣道內的浸潤[20-21]。在動物模型中，哮喘小鼠肺內炎癥細胞浸潤、杯狀細胞增生、氣道阻力增加，其肺泡灌洗液中IL-17 水平高于正常小鼠[22-24]。上述炎癥因子參與哮喘的發生發展，規律抗哮喘治療后兩者水平可降低至接近正常水平，其可作為評估哮喘控制水平的指標之一。

本研究結果顯示，試驗組患兒的呼吸道感染次數、哮喘急性發作次數、SABA 使用次數、住院次數均少于對照組，抗生素使用時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），與相關文獻結果一致[25]，提示聯合應用脾氨肽口服凍干粉可以提高患兒免疫力，降低合并呼吸道感染的概率，減少因呼吸道感染誘發哮喘發作次數，利于哮喘的控制。本研究結果還顯示，治療6 個月后，試驗組患兒的血CD3+、CD4+、CD8+水平高于治療前和對照組治療后，差異有統計學意義（P＜0.05），與相關文獻結果一致[26]，提示聯合用藥有助于改善患兒細胞免疫失衡，提高免疫功能，減少呼吸道感染次數。另一方面，本研究結果也顯示，治療6 個月后，試驗組患兒的血IgE、IL-6、IL-17 水平低于治療前及對照組治療后，差異有統計學意義（P＜0.05），與相關研究結果保持一致[27]，提示聯合應用脾氨肽可以降低哮喘炎癥因子水平，有助于哮喘癥狀的改善。上述結果證實了ICS 聯合應用脾氨肽口服凍干粉在哮喘合并RRI 患兒治療中的優勢。

綜上所述，ICS 聯合應用脾氨肽口服凍干粉可以減少哮喘合并RRI 患兒哮喘急性發作次數、SABA 使用次數，提高哮喘控制水平，同時降低哮喘患兒外周血炎癥因子水平，提高哮喘患兒免疫功能，值得臨床推薦。本研究樣本數量相對較少，需進行多中心聯合研究驗證本實驗結果的可靠性，在以后的研究中，可進行雙盲隨機對照研究，進一步探索口服脾氨肽凍干粉的療效、有效性及安全性。