阿托伐他汀對冠狀動脈無復流作用機制的研究進展*

宋瓊，畢麗麗，張金杰，任瑞，趙希軍

(濱州醫學院附屬醫院1.心血管內科；2.風濕免疫科；3.藥學部；4.門診部，濱州 256603)

冠狀動脈無復流現象是指冠狀動脈梗塞經過治療解除后，缺血的心肌仍然得不到有效的血液灌注，同時存在其他器質性病變如夾層、痙攣、栓塞及狹窄等情況[1-2]。冠狀動脈無復流現象是經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后常見的并發癥。無復流是PCI術后再發心肌梗死的獨立預測因素[3]，因此提高對無復流現象的預測及正確及時的用藥等對于PCI具有非常重要的意義[4]。目前關于冠狀動脈無復流現象的發生機制尚不完全清楚，可能與血小板聚集等多種因素有關[5]，針對這些疾病相關因素，臨床有多種治療藥物選擇，例如他汀類藥物、血管擴張藥、血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥、鉀離子通道開放藥、溶栓藥等。阿托伐他汀除了調脂作用外還有他汀類的多效性，具有抗氧化、抗炎、抗血栓、抗動脈粥樣硬化、改善內皮功能、穩定斑塊等作用[6]，因此目前有較多的關于其在冠狀動脈無復流中相關研究[7-11]，筆者在本文主要綜述阿托伐他汀在冠狀動脈無復流作用機制方面的體內外及臨床研究。

1 抗炎作用

IL-6作為白細胞和內皮細胞產生的一種重要炎癥遞質，在炎癥調控中處于樞紐位置。趙希軍等[14]通過建立兔急性心肌梗死模型考察了單劑量應用阿托伐他汀(10 mg·kg-1)預防治療對兔急性心肌梗死再灌注后無復流現象的影響。結果發現，缺血及再灌注損傷等會誘發血清中IL-6的生成及釋放，同時可隨時間延長呈遞增趨勢，提示炎癥反應可能是導致缺血-再灌注時發生無復流的主要機制之一。同時也發現，單劑量阿托伐他汀預防治療后無復流現象顯著改善，并能有效抑制缺血及再灌注后血清IL-6水平的升高，有效降低血清IL-6水平，提示單劑量阿托伐他汀可能通過降低血清IL-6水平等抗炎作用來減輕無復流現象。

劉巧麗等[15]發現，大鼠急性心肌缺血-再灌注后存在無復流現象，該研究采用阿托伐他汀2 mg·kg-1·d-1預處理，考察大鼠急性心肌缺血-再灌注后無復流現象及前炎癥因子IL-17表達的變化。結果顯示，通過阿托伐他汀預處理后，可顯著減輕大鼠心肌缺血-再灌注后無復流區域的面積，推測其作用機制有可能與阿托伐他汀通過抑制IL-17的表達進而降低血清IL-6的水平等相關因素有關。但阿托伐他汀調控IL-17釋放的作用機制仍需進一步研究。

IL-10是一種作用較強的抗炎因子，能夠抑制平滑肌增殖，減輕血管損傷后的內膜增生。呂水利等[16]開展的一項包含110例擬行PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者的隨機對照臨床試驗發現，強化劑量阿托伐他汀(PCI前6 h口服阿托伐他汀80 mg·d-1，術后改為40 mg·d-1)組IL-10因子水平顯著升高，提示阿托伐他汀可能有助于促進PCI術后機體抗炎和失衡狀態恢復。

除了炎癥反應，氧化應激反應在心肌缺血及再灌注損傷中也起著關鍵作用。核因子E2相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)在誘導內源性抗氧化酶對抗氧化應激方面起著不可或缺的作用。研究發現[17]，Nrf2與抗氧化反應元件(antioxidant response element，ARE)結合形成的Nrf2/ARE信號通路可增加解毒途徑和抗氧化能力來保護心臟成纖維細胞和心肌細胞對抗氧化應激，保護機體免受一些活性物質或毒害物質的損傷，如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽硫轉移酶、醌氧化還原酶及血紅素加氧酶1等。阿托伐他汀還能提高Nrf2和血紅素氧合酶-1的水平。上述研究表明阿托伐他汀可能通過激活Nrf2/ARE信號通路，對冠狀動脈疾病患者發揮重要的心臟保護作用。

2 改善內皮功能

血漿內皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平升高可能是導致血管功能障礙和心血管疾病的主要危險因素，內皮細胞受損可能導致血管微循環障礙[18]。血漿ET-1主要通過內皮細胞的合成與分泌，當內皮細胞受到刺激后ET-1的合成并釋放會明顯增多。趙希軍等[19]通過動物實驗研究發現，心肌缺血與再灌注現象可能會誘發局部心肌ET-1的合成釋放增加，其中無復流區的心肌組織中ET-1含量升高比復流區心肌組織增加量更顯著，推測該現象發生原因可能是由于該區無血流灌注，使受損內皮細胞合成分泌的的ET-1無法正常進入血液循環系統中，導致ET-1在心肌組織中蓄積增加。無復流現象的微血管功能障礙的發病機制復雜，由較多因素導致，如微血管痙攣、粥樣斑塊及血栓引起的血管遠端栓塞、血小板及粒細胞導致的微血管的填塞、組織水腫導致的內皮腫脹、壓迫微血管系統現象、氧化應激以及炎癥因素等都可能為其發生機制。研究表明，單劑量應用阿托伐他汀預防治療，能夠顯著減少急性心肌梗死再灌注后血漿及心肌組織中ET-1的合成分泌水平，內皮細胞受損及微循環障礙等因素可能是引發無復流發生的重要機制之一，臨床單劑量應用阿托伐他汀預防治療可能是通過保護內皮細胞及保障微循環完整性等來減少無復流現象的發生[20]。

SAHEBKAR等[21]開展的一項薈萃分析，評估了他汀類藥物對血液中ET-1濃度的影響。結果表明，他汀類藥物治療能夠顯著降低血漿ET-1濃度，這種治療效果不受他汀類藥物治療時間因素的影響，研究還發現脂溶性藥物(阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等)能夠顯著降低ET-1濃度，但親水性藥物(普伐他汀)作用甚微。該現象提示他汀類藥物的這種作用可能受他汀類藥物親脂性因素的影響。

3 上調內皮型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)水平及促進NO合成

血清中的NO活性降低與血管內皮功能障礙密切相關，周瑩峰[22]觀察常規劑量(20 mg)和大劑量(80 mg)阿托伐他汀預處理對急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI術后無復流現象的影響，結果發現大劑量阿托伐他汀組NOS水平顯著高于常規劑量組，提示阿托伐他汀通過上調NOS提高血清中NO含量，進而改善血管內皮功能。BELL等[23]研究發現，在缺血-再灌注大鼠實驗模型中，阿托伐他汀可顯著激活心肌PI3K/AKT通路，從而保護缺血-再灌注心肌，而這種保護作用未在內皮型一氧化氮合酶(eNOS)敲除的大鼠中發現，且能夠被PI3K抑制劑拮抗。WANG等[24]研究表明，阿托伐他汀聯合治療方案對超聲波引起的缺血/缺氧誘導的人臍靜脈內皮細胞損傷具有一定的保護作用，同時可增強臍靜脈血管內皮細胞的增殖及遷移，上調血管內皮生長因子表達，提高絲氨酸激酶(set-inethreonine kinase，AKT)、eNOS磷酸化水平，但這些變化均可被磷酯酰肌醇3激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)抑制劑或者eNOS抑制劑阻斷。以上研究均提示阿托伐他汀可能通過PI3K/AKT/eNOS信號通路起到改善微循環功能作用。

4 抗凋亡

內質網應激在心肌缺血-再灌注損傷中起重要作用。阿托伐他汀可以減輕動物模型的心肌缺血-再灌注損傷，這種保護作用可能與內質網應激有關。WU等[25]研究發現，阿托伐他汀預處理能夠顯著降低大鼠心肌缺血-再灌注損傷模型中心肌梗死面積和心肌細胞凋亡，降低血漿肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶水平，同時調節葡萄糖調節蛋白78、CHOP、caspase-12的mRNA水平和蛋白表達，以及JNK蛋白磷酸化水平，提示阿托伐他汀在心肌缺血-再灌注損傷中的心臟保護作用可能是通過阻斷內質網應激的心肌細胞凋亡而起作用。

5 結束語

PCI術后的無復流現象使心肌組織血液再灌注出現異常，難以保護受損心肌，可導致心律失常、心源性休克等，同時可能增加再發心肌梗死及住院死亡率。研究發現，無復流現象與炎癥細胞聚集、微血管內皮細胞功能損傷、動脈硬化斑塊碎片抑制微循環現象、缺血-再灌注受損等存在密切聯系[26]。阿托伐他汀用于冠心病預防，除降低血脂等主要作用外，短期或長期應用還具有多重其他臨床治療作用，可為PCI術后患者帶來長期獲益。應用單劑量阿托伐他汀預防治療，對缺血心肌組織血液水平再灌注的影響及其作用機制尚不明確，妨礙了阿托伐他汀藥物在臨床治療的廣泛應用。最初研究認為他汀類藥物可能通過抑制羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶，降低血清膽固醇水平從而發揮心臟保護作用，但目前更多臨床及實驗研究發現，他汀類藥物的心臟保護作用不僅僅局限于心血管疾病的預防，其中急性保護作用有可能依賴于他汀類藥物的多效性[27]。綜上所述，阿托伐他汀可能通過降低血脂、抑制血小板聚集作用、抑制炎癥反應、改善血管內皮功能、穩定斑塊等多項效應協同而發揮抗心血管疾病作用。