靶向RET原癌基因的廣譜抗癌新藥
——賽哌替尼(selpercatinib)

陳本川

(湖北省醫藥工業研究院有限公司，武漢 430061)

RET是一種原癌基因(RET proto-oncogene)，位于10號染色體的長臂10q11.2，全長60 kb，含21個外顯子，編碼1100個氨基酸的酪氨酸激酶受體超家族RET蛋白。RET基因有4種突變型與人類多種癌癥的發生密切相關：其一，甲狀腺乳頭狀腺癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)，存在RET基因與其他基因多種重排；其二，多發性內分泌腺瘤2A型(multiple endocrine adenoma type 2，MEN2A)與家族遺傳甲狀腺髓樣癌(familial medullary thyroid carcinoma，FMTC)存在7個位點的點突變；其三，先天巨結腸疾病(congenital hirschsprung's disease，CHD)與RET基因缺失相關；其四，RET基因頻繁重排和融合引起腫瘤的產生與發展密切相關的非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)。RET基因融合包含KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4，融合后導致RET基因的激活，可在1%～2%腺癌患者中發生。但對于年輕且不吸煙的患者，概率可升高至7%～17%。此外，10%～20%的PTC和其他類型甲狀腺癌以及其他癌癥亞組，如結直腸癌的RET點突變存在于約60%的甲狀腺髓樣癌(papillary thyroid carcinoma，MTC)中。RET融合及RET點突變癌癥主要依賴于RET激酶的激活，維持其增殖和存活，這種依賴性通常被稱為“致癌基因成癮性(carcinogenic gene addiction)”，使得這類腫瘤對靶向RET的小分子抑制藥高度敏感。RET基因突變對RET蛋白功能的影響成為多種腫瘤精準治療的重要靶點。但在此前并沒有專門針對RET基因異常的靶向藥物。首個靶向RET原癌基因的廣譜抗癌新藥selpercatinib，暫譯名為賽哌替尼，亦譯為塞普替尼、塞帕替尼、色普替尼、色普卡替尼等。代號LOXO-292及LY352772。英文化學名為6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4(6-(6-((6-methoxy-pyridin-3-yl)methyl)-3，6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3yl)pyrazolo[1，5-a]pyridine-3-carbonitrile。中文化學名為6-(2-羥基-2-甲基丙氧基-4(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡啶-3基)吡唑啉[1，5-a]吡啶-3-甲腈。由美國禮來(Eli Lilly and Company)制藥公司的全資子公司Loxo 腫瘤學生物制藥公司研發，是高選擇性受體酪氨酸激酶RET基因在轉染過程中發生重排或融合的抑制藥，用于治療多種實體瘤，包括NSCLC和甲狀腺癌。異常激活的RET可在多種癌癥中充當致癌基因。保留激酶結構域的RET融合蛋白是NSCLC和MTC的驅動因子，RET突變與多發性內分泌腫瘤2型和散發性甲狀腺髓樣癌的不同表型相關。2013年7月，Loxo制藥公司與被美國輝瑞制藥公司收購的美國Array生物制藥公司簽訂多項許可和合作協議。該協議涉及賽哌替尼有關的知識產權，開發用于共同商定的腫瘤學標靶的小分子藥物。Loxo公司將資助Array公司進行臨床前研究，負責靶標的選擇和臨床試驗。Array將獲得里程碑付款、特許權使用費和Loxo公司的股份，并將賽哌替尼開發為被批準用于治療具有RET基因突變或融合的NSCLC、甲狀腺癌和中樞神經系統(CNS)RET MTC。禮來公司于2019年9月10日，在西班牙巴塞羅那召開國際肺癌研究協會(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)主辦的第20屆世界肺癌大會(World Congress on Lung Cancer，WCLC)以及2019年10月2日在2019年歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)年會上，公布賽哌替尼膠囊I/II期臨床研究結果，治療RET融合陽性NSCLC。未經化療及未經治療的RET融合陽性NSCLC患者，客觀緩解率(objective response rate，ORR)分別為68%和85%。CNS RET MTC的ORR達91%。緩解率具有持久性，安全性良好，治療相關不良事件的停藥率為1.7%。對首批55例入組RET突變MTC和RET融合陽性甲狀腺癌患者，曾接受過卡博替尼(cabozantinib)和(或)凡德他尼(vandetanib)治療后復發的患者，再接受賽哌替尼膠囊治療，ORR為56%，95%CI=(42，70)%。無論患者先前是否接受多激酶抑制藥，ORR都有相似性。中位緩解持續時間(DOR)未評估(not evaluated，NE：)，95%CI=(11.1，NE)%，中位無進展生存期(progression free survival，PFS)尚沒有達到，95%CI=(11.3，NE)%。賽哌替尼膠囊治療的血清腫瘤學標志物降鈣素生化應答率(biochemical response rate，BRR)為91%，癌胚抗原的BRR為64%。2019年10月30日美國食品藥品管理局(FDA)批準賽哌替尼膠囊治療成人轉移性RET融合陽性NSCLC患者為罕用藥地位。2020年1月29日，美國Loxo生物制藥公司根據代號為LIBRETTO-001的SelpercatinibⅠ/Ⅱ期試驗數據，對RET基因變異的NSCLC和甲狀腺癌所產生的有效性和安全性，向美國FDA提出新藥上市申請(new drug application，NDA)，FDA已接受賽哌替尼膠囊用于治療晚期RET融合陽性NSCLC、RET突變型MTC和RET融合陽性甲狀腺癌的NDA，并授予突破性治療藥物的稱號及給予優先審評的待遇，FDA還計劃在2020年第三季度確定《處方藥使用者費用法案》(prescription drug user fee act，PDUFA)實施的日期。2020年5月8日FDA正式批準賽哌替尼膠囊上市，商品名Retevmo?，用于治療3種腫瘤：①RET驅動的轉移性NSCLC成年患者；②成人和年齡≥12歲兒童患有需要系統治療的晚期或轉移性RET突變型MTC患者；③年齡≥12歲對放射性碘耐藥的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌患者，其腫瘤受體酪氨酸激酶RET基因在轉染過程中發生重排或融合所激發的驅動致癌因子引起惡性腫瘤。賽哌替尼是美國FDA第一次批準全球首個靶向RET原癌基因的廣譜抗癌新藥[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變尚未對賽哌替尼進行致癌性研究。賽哌替尼體外細菌回復Ames試驗呈陰性。在人外周血淋巴細胞的體外微核試驗，無論代謝物是否活化，賽哌替尼均有致死性。體內大鼠微核實驗，喂飼賽哌替尼的劑量為人用口服160 mg，每天2次，血漿藥物峰濃度值(Cmax)>7倍時，實驗結果為陽性[1，4]。

1.2對生殖能力的影響一般毒理學研究，以血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，雄大鼠和雄小型豬接觸賽哌替尼的劑量，分別約為人用臨床推薦劑量的2/5和1/10，出現睪丸退化，這與賽哌替尼接觸后，附睪管腔細胞碎片和(或)附睪精子減少有關。一項專門針對雄大鼠生育能力的研究，與未經服藥的雌大鼠同籠飼養前28 d，喂飼賽哌替尼的劑量高達30 mg·kg-1·d-1，其接觸量相當于人用劑量(160 mg、bid)的2倍，不影響交配或對生殖能力無明顯影響。但對雄鼠生殖功能的影響呈劑量相關性；劑量≥3 mg·kg-1(約為人用推薦劑量的20%)出現睪丸生殖細胞耗竭和精子滯留數增加；劑量為30 mg·kg-1時，精子形態發生改變。一項專門對雌大鼠的生育研究，在交配前15 d至妊娠第7天，喂飼賽哌替尼75 mg·kg-1，與人用臨床推薦劑量相當，雌大鼠發情周期的次數減少。不論喂飼賽哌替尼任何劑量，對雌大鼠的交配性能或妊娠能力無明顯影響。但喂飼雌大鼠賽哌替尼75 mg·kg-1，有半數雌性小鼠胚胎完全不能存活；另一些存活雌性小鼠胚胎，植入后的損失增加。一項雌性小型豬的一般毒理學研究，喂飼賽哌替尼的劑量為15 mg·kg-1，約為人用臨床推薦劑量的30%，出現黃體減少或缺失，卵泡數量和大小降低，基質增生減少。當喂飼賽哌替尼≥2 mg·kg-1，約為人用臨床推薦劑量的7%，雌性小型豬出現黃體囊腫。在大鼠器官形成期，喂飼賽哌替尼的劑量≥100 mg·kg-1，按AUC估算，約為臨床推薦劑量的人體接觸量3.6倍。致使植入后損失達100%。劑量為50 mg·kg-1，相當于人體臨床推薦劑量的接觸量，8只孕大鼠中有6只早期吸收率為100%；其余2只孕大鼠早期吸收率較高，2窩中只有3只活胎。所有存活的胎鼠都有體質量下降和畸形，2例尾巴短，1例口鼻小，頸部和胸部局部水腫[1，4]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制賽哌替尼是一種直接針對RET激酶的抑制藥。轉染期間重排RET致癌基因是一種跨膜受體酪氨酸激酶，包含細胞外、跨膜和細胞內結構域，其活性是腎臟和神經系統正常發育所必需的。結構性RET激活主要通過染色體重排實現的，產生5'-二聚體融合3'-RET酪氨酸激酶結構，如KIF5B-RET和CCDC6-RET，導致實現二聚化和隨后的自磷酸化。結構性激活使下游信號增加，與腫瘤的侵襲、遷移和增殖有關聯。賽哌替尼可抑制野生型RET和多重突變RET亞型及VEGFR1和VEGFR3等激酶，抑制RET激酶的50%濃度(IC50)為0.92～67.8 nmol·L-1。在其他酶活性的測定，賽哌替尼在較高濃度也能抑制FGFR 1，2和3激酶的活性，其抑制濃度仍然是臨床可達到的濃度。在細胞檢測試驗，賽哌替尼抑制RET濃度分別為抑制FGFR1和FGFR2濃度的1.67%，抑制FGFR3的濃度為抑制RET濃度的12.5%，RET中的某些點突變或染色體重排，涉及染色體的框架融合。在體外，RET與不同成員產生結構性激活的嵌合RET融合蛋白，通過促進腫瘤細胞系的細胞增殖而起致癌驅動作用。在體內腫瘤模型中，賽哌替尼顯示出抗腫瘤活性。由基因融合和突變引起的RET蛋白的結構性激活，包括CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M、RET M918T。此外，賽哌替尼對植入患者RET的小鼠顱內活動性融合腫瘤有抗腫瘤活性[1，4]。

2.2藥效學

2.2.1接觸與應答的關系賽哌替尼的接觸與應答的關系和藥效應答的時間過程尚未完全確定[1，4]。

2.2.2毒理病理學賽哌替尼通過抑制RET酪氨酸激酶的突變形態在特定癌癥中發揮抗腫瘤活性。因而比其他酪氨酸激酶抑制藥對RET的特異性更高，也比其他多藥治療有更高的安全性。然而，經賽哌替尼治療的患者仍有肝毒性、高血壓、QT間期延長、出血事件、傷口愈合受損的風險和胚胎-胎兒毒性。某些患者還可能對賽哌替尼產生變態反應[1，4]。

2.2.3心臟電生理學一項健康受試者接受口服賽哌替尼膠囊評估對QT間期的影響。受試者口服賽哌替尼膠囊160 mg，每天2次，穩態時達到Cmax，QTc均值預計最高延長10.6 ms，90%置信區間上限CI=12.1 ms。QTc升高與血漿藥物濃度呈正相關[1，4]。

2.3藥動學賽哌替尼的藥動學在局部晚期或轉移性實體腫瘤患者中進行評估，口服膠囊160 mg，每天2次，除非另有規定，在20～240 mg·d-1、bid的劑量范圍內，穩態時賽哌替尼的AUC和Cmax增長與劑量略呈正相關，即最大日推薦為總劑量的0.06～1.5倍。服藥后約7 d達到穩態，服藥賽哌替尼膠囊160 mg，bid，中位蓄積率為3.4倍。穩態時，賽哌替尼均值與變異系數(coefficient of variation，CV%)，Cmax為2 980(53%)ng·mL-1，AUC0-24 h為51 600(58%)ng·h-1·mL-1[1，4]。

2.3.1吸收健康受試者服賽哌替尼膠囊后，達到Cmax的時間(tmax)均值為2 h，絕對生物利用度中位數為73%，范圍60%～82%。進食高脂餐約3762 J(1.0 J=0.24 cal)時服藥，AUC或Cmax無明顯臨床意義的影響[1，4]。

2.3.2分布賽哌替尼的表觀分布容積(Vss/F)為191 L，體外蛋白結合率為97%，與濃度無關。血與血漿濃度比為0.7[1，4]。

2.3.3消除患者對賽哌替尼的表觀清消除率(CL/F)為6 L·h-1，健康受試者口服賽哌替尼膠囊的半衰期(t1/2)為32 h[1，4]。

2.3.4代謝賽哌替尼主要由CYP3A4酶代謝。健康受試者單次口服帶放射性標記的賽哌替尼膠囊160 ng，血漿中放射性原形藥占86%[1，4]。

2.3.5排泄健康受試者口服放射標記的賽哌替尼膠囊160 mg，69%的放射性劑量從糞便回收，其中，14%為原形藥，24%在尿液回收，原形藥為12%[1，4]。

2.3.6特殊人群的藥動學體質量在27～177 kg范圍內，賽哌替尼的表觀分布容積和清除率的增加與體質量呈正相關。年齡15～90歲、性別、輕度或中度腎功能損傷，肌酐清除率Cockcroft-Gault估計值(CLcr>30 mL·min-1)，未觀察到對賽哌替尼藥動學有臨床意義的顯著差異。嚴重腎損傷(CLcr<30 mL·min-1)尚未對賽哌替尼藥動學的影響進行充分研究。輕度肝損傷患者，總膽紅素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)>ULN或者總膽紅素>1.0～1.5倍ULN，AST為任意值；中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5～3.0倍ULN和AST為任何值；重度肝損傷患者，總膽紅素>3.0～10倍ULN和AST為任何值，與肝功能正常的受試者比較，賽哌替尼的AUC0-INF分別增加7%，32%和77%[1，4]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況研發單位計劃開展10批次臨床試驗研究，用于驗證賽哌替尼治療RET驅動轉移性NSCLC成年患者及成人和≥12歲兒童患有需要系統治療的晚期或轉移性RET突變型MTC患者的療效。有一批擴大臨床試驗缺乏詳細數據，其余9批共納入3650例受試者，其中，Ⅰ/Ⅱ期臨床2批，1070例，Ⅱ期臨床5批，1930例；Ⅲ期臨床2批，650例。在FDA加速批準上市之際，只有2批Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗已完成，其余7批試驗正在進行中，預計2020年12月底可全部完成所有臨床試驗，在筆者撰稿之際，研發公司已公開發表臨床編號NCT03157128的3份詳細的臨床研究數據，包括治療3種適應證的臨床試驗結果[1-7]。

3.1.1臨床試驗入選標準 Ⅰ期臨床試驗：①患有局部晚期或轉移性實體腫瘤的患者：對標準治療有進展或不耐受；或者研究者認為標準療法不適合或不太可能耐受標準療法中或獲得重大的臨床收益，或者患者拒絕接受標準療法。②允許先前使用具有抗RET活性的多靶點激酶抑制藥(multi-target kinase inhibitors，MKIs)。③最初不需要RET基因改變。一旦達到足夠的藥動學接觸量，作為臨床評估，就需要通過分子試驗鑒定，對腫瘤和(或)血液中RET基因改變的證據。④由實體瘤療效評價標準(RECIST)v.1.1版或神經腫瘤學應答評估(response assessment in neuro-oncology，RANO)量表確定適合于腫瘤類型的可測量或不可測量的疾病。⑤在接受第一劑研究治療藥2周前無突然惡化，東部合作腫瘤小組(ECOG)評分為0，1或2或Lansky績效狀況量表(LPS)得分≥40%。⑥有足夠的血液，肝和腎功能。⑦預期壽命至少3個月[1，4-7]。

Ⅱ期臨床試驗：按Ⅰ期臨床入選標準進行如下修改：① 隊列1至少250例患者必須事先接受適合于其腫瘤類型和疾病階段的標準治療，或研究者認為，不太可能耐受或從適當護理標準獲得臨床收益治療。②隊列1和2：僅限于腫瘤存在RET基因改變跡象的患者。③隊列1和2：至少有一處經RECIST v 1.1版或RANO定義為可測量的病灶，適合腫瘤類型且先前未接受過輻射治療。④若隊列1和2無可測量病灶，經主辦者事先批準，允許MTC綜合征頻譜癌癥，如MTC、嗜鉻細胞瘤、有神經內分泌特征或分化癌癥或分化差的甲狀腺癌及其他RET改變或激活的癌癥，及未知樣品中存在RET基因改變的DNA陽性參與試驗。⑤因不耐受而停用另一種RET抑制藥的原本有資格參加隊列1，2或5的患者，獲得申辦者事先批準，可入選[1，4-7]。

3.1.2臨床試驗排除標準 Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗：①患者有其他已知的致癌驅動因素；②先前曾使用選擇性RET抑制藥治療；③有間質性肺病或間質性肺炎病史；④患有活動性自身免疫疾病或經治療過任何可能損傷免疫系統的疾病[1，4-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 Ⅰ期臨床試驗：①最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)，時限為治療開始第1療程的最初28 d，限制毒性的發生率和劑量類別。②為Ⅱ期臨床建議用藥劑量，時限為第1療程的最初28d，及每個療程的28d，持續約12個月，若患者終止試驗，時間可提前。

Ⅱ期臨床試驗：ORR，對無疾病進展患者，時限為第1年約每8周評估1次，其后，每12周評估1次，最長2年，末次服藥7 d后，根據腫瘤類型，由獨立評審委員會(IRC)按照RECIST v.1.1或RANO量表進行評估。

3.1.4臨床療效次要觀察指標Ⅰ期臨床試驗：①出現不良事件和嚴重不良事件的頻率、嚴重性和相關性、血液學和血液化學值的變化、體格檢查評估、生命體征和心電圖(ECGs)。時限為從簽署知情同意書之日起，約24個月(若患者停止試驗，可提前)，并通過隨訪至末次劑量后28 d。②賽哌替尼的血漿濃度和藥動學參數，包括但不限于從0到24 h的AUC0-24、Cmax及達到Cmax的時間(tmax)和蓄積度，時限為第1療程的第8天和患者體內劑量遞增后的第8天。

Ⅱ期臨床試驗：①由研究人員判斷ORR。時限為評估無進展患者，約每8周1次，持續1年，其后，每12周1次，最長2年，末次在給藥后7 d。②從基線開始最佳的腫瘤大小變化率。無疾病進展患者，由獨立評審委員會和研究人員進行評估，時限為第1年，約每8周1次，其后，每12周1次，最多2年，末次在給藥后7 d。③應答持續時間(duration of response，DOR)。無疾病進展患者，由IRC評估，時限為第1年，約每8周1次，其后，每12周1次，最多2年，末次在給藥后7 d。④中樞神經系統客觀緩解率(CNS ORR)。無疾病進展患者，由IRC評估。時限為第1年，約每8周1次，其后，每12周1次，最多2年，末次在給藥后7 d。⑤最佳應答的任何時間。由IRC和研究人員對尚未進展患者評估，時限為第1年，約每8周1次，其后，每12周1次，最多2年，末次在給藥后7 d。⑥臨床受益應答率(clinical benefit rate，CBR)。由IRC和研究人員評估，時限為第1年，約每8周1次，其后，每12周1次，最多2年，末次在給藥后7 d。⑦無疾病生存期PFS。由IRC和研究人員評估，時限為第1年，約每8周1次，其后，每12周1次，最多2年，末次在給藥后7 d。⑧總生存期(overall survival，OS)。時限為從基線至任何原因死亡日期(估計最多48個月)。⑨不良事件和嚴重不良事件的頻率、嚴重性和相關性，血液學和血液化學值的變化，體格檢查評估，生命體征和ECG。時限為從簽訂知情同意書起，持續約24個月，若患者中止研究，則可縮短，末次給藥后28 d隨訪。⑩賽哌替尼藥動學參數的血漿濃度，包括但不限于AUC0-24、Cmax和tmax。時限為第1療程的第8天和患者體內劑量遞增后的第8天。

3.2臨床試驗1 代號LIBRETTO-001，臨床試驗編號為NCT03157128的第1部分，是1項多中心、開放標簽、多隊列的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，評價賽哌替尼膠囊對晚期或轉移性RET融合陽性NSCLC患者與未經全身治療的晚期或轉移性NSCLC患者在當地實驗室經下1代測序(NGS)、聚合酶鏈反應(PCR)或熒光原位雜交(FISH)測試，前瞻性地確認RET基因改變的患者療效。納入成人患者144例，分為A組(n=105)為先前經鉑制劑治療過的患者，B組(n=39)為未經治療的患者，2組均接受口服賽哌替尼膠囊160 mg，1天2次，直至不可接受的毒性或疾病進展。受試者的基線特征及臨床療效分別由分別由獨立評審委員會及研究人員單獨進行評價[1，4-5]。

3.2.1患者人口學及疾病基線特征可評價的病例數：A組(n=105)，B組(n=39)依次順序列舉如下：年齡中位數均為61歲，范圍23～81歲和23～86歲；性別：女性為62例(59.0%)和22例(56.4%)；男性為43例(41.0%)和17例(43.6%)。吸煙情況：從未吸煙為75例(71.4%)和29例(74.4%)；此前吸煙29例(27.6%)和9例(23.1%)；目前吸煙1例(1.0%)和1例(2.6%)。ECOG體能狀態評分：為0分，31例(29.5%)和18例(46.2%)；1分，72例(68.6%)和21例(53.8%)；2分，2例(1.9%)和0%。NSCLC組織學亞型：腺癌為90例(85.7%)和34例(87.2%)；大細胞神經內分泌癌為2例(1.9%)和0%；鱗狀細胞癌為1例(1.0%)和0%；NSCLC分型不明確(NSCLC-NOS)為12例(11.4%)和5例(12.8%)。先前全身治療方案中位數為3組，范圍(1～15)組和0組。先前的治療方案：以鉑類化合物為基礎的化療藥為105例(100.0%)和不適用(not applicable，NA)；抗程序性細胞死亡蛋白-1(anti-programmed cell death protein 1，anti-PD-1)或抗程序性細胞死亡配體1(anti-programmed cell death ligand 1，anti-PD-L1)為58例(55.2%)和NA；多靶點激酶抑制藥為50例(47.6%)和NA；1種，為37/50例(74.0%)和NA；≥2種，為13/50例(26.0%)和NA。腦轉移瘤為38例(36.2%)和7例(17.9%)。RET融合亞型：KIF5B-RET為59例(56.2%)和26例(66.7%)；CCDC6-RET為24例(22.9%)和8例(20.5%)；NCOA4-RET 為2例(1.9%)和0%；RELCH-RET為2例(1.9%)和0%；其他為6例(5.7%)和1例(2.6%)；未測定為12例(11.4%)和4例(10.3%)[1，4-5]。

3.2.2臨床療效評價的主要觀察指標對先前接受鉑類化療和未經治療的轉移性RET融合陽性NSCLC患者的療效結果，可評價的病例數：A組(n=105)，B組(n=39)?？陀^緩解率(ORR)，A組IRC評價為64%，95%CI=(54%，73%)；研究人員評價為70%，95%CI=(60%，78%)。B組IRC評價為85%，95%CI=(70%，94%)；研究人員評價為90%，95%CI=(76%，97%)。最佳應答率：完全應答(CR)，A組為2例(1.9%)和2例(1.9%)；B組為0%和1例(2.6%)；部分應答(PR)，A組為65例(61.9%)和71例(67.6%)；B組為33例(84.6%)和34例(87.2%)。病情穩定(SD)，A組為30例(28.6%)和25例(23.8%)；B組為4例(10.3%)和2例(5.1%)。病情進展(PD)，A組為4例(3.8%)和2例(1.9%)；B組為1例(2.6%)和1例(2.6%)；無法評價，A組為4例(3.8%)和5(4.8%)；B組為1例(2.6%)和1例(2.6%)[1，4-5]。

3.2.3臨床療效評價的次要與其他觀察指標先前接受鉑類化療和未經治療轉移性RET融合陽性NSCLC患者的療效結果，可評價的病例數：A組(n=105)，B組(n=39)。應答持續時間(DOR)：應答的病例數，A組為67例(63.8%)和73(69.5%)；B組為33例(84.6%)和33例(84.6%)。經審查的病例數，A組為44/67例(65.7%)和45/73例(61.6%)；B組為26/33例(78.8%)和26/33例(78.8%)。持續應答中位時間，A組為17.5個月，95%CI=(12.0，NE)個月和20.3個月，95%CI=(15.6，24.0)個 月；B組為NE月，95%CI=(12.0，NE)個月和NE個月，95%CI=(12.0，NE)個 月。隨訪中位時間，A組為12.1個月和14.8個月；B組為7.4個月和7.4個月。無疾病進展存活期：1年無進展生存期，A組為66%，95%CI=(55%，74%)和68%，95%CI=(58%，76%)；B組為75%，95%CI=(56%，87%)和75%，95%CI=(55%，87%)[1，4-5]。

3.3臨床試驗二代號LIBRETTO-001，臨床試驗編號為NCT03157128的第二部分，是一項多中心、開放標簽、多隊列的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，評價賽哌替尼膠囊對甲狀腺髓樣癌的臨床療效。納入成人及≥12歲兒科患者143例。分為A組(n=55)為先前接受過卡博替尼(cabozantinib)或凡德他尼(vandetanib)或兩種都治療的晚期RET突變甲狀腺髓樣癌患者；B組(n=88)為未經卡博替尼或凡德他尼治療RET突變甲狀腺髓樣癌患者；所有患者在當地實驗室用化學發光免疫分析(chemiluminescence analysis，CLIA)法診斷為晚期癌癥或轉移性甲狀腺髓樣癌。各組均接受口服賽哌替尼膠囊160 mg，1天2次，直至不可接受的毒性或疾病進展。受試者的基線特征及臨床療效分別由獨立評審委員會及研究人員單獨進行評價[1，4，6]。

3.3.1患者人口學及疾病基線特征可評價的病例數：A組(n=55)，B組(n=88)，依次順序列舉如下：中位年齡及范圍：分別為57歲(17～84歲)、58歲(15～82歲)；性別：男性為36例(65.5%)和58例(65.9%)，女性19例(34.5%)和30例(34.1%)。ECOG體能狀態評分：0分為11例(20.0%)和43例(48.9%)；1分為41例(74.5%)和42例(47.7%)；2分為3例(5.5%)和3例(3.4%)。甲狀腺癌的組織學類型：髓質型為55例(100.0%)和88例(100.0%)。先前全身治療方案中位數及范圍：2組范圍(1～8)組和0組范圍(0～2)組。先前治療方案：卡博替尼、凡德他尼或兩者都用為55例(100%)和0%；只用凡德他尼為18例(32.7%)和0%；只用卡博替尼為13例(23.6%)和0%；卡博替尼與凡德他尼聯用為24例(43.6%)和0%。多靶點激酶抑制藥治療為55例(100%)和7例(8.0%)；1種為26例(47.3%)和6例(6.8%)；≥2種29例(52.7%)和1例(1.1%)；多靶點激酶抑制藥以外的治療為17例(30.9%)和9例(10.2%)。腦轉移瘤為4例(7.3%)和2例(2.3%)。RET突變：RET M918T突變為33例(60.0%)和49例(55.7%)；RETV804 M/L突變為5例(9.1%)和6例(6.8%)；RET細胞外半胱氨酸突變為7例(12.7%)和20例(22.7%)；其他突變為10例(18.2%)和13例(14.8%)[1，4-5]。

3.3.2臨床療效評價的主要觀察指標對先前接受治療的RET突變MTC和未經治療的MTC的療效結果，可評價的病例數：A組(n=55)，B組(n=88)。客觀應答率與95%置信限分別為69%，95%CI=(55%，81%)、62%，95%CI=(48%，75%)和73%，95%CI=(62%，82%)、71%，95%CI=(60%，80%)。最佳應答率：完全應答率(CR)A組為5例(9.1%)和3例(5.5%)；B組為10例(11.4%)和3例(3.4%)；部分應答率(PR)A組為33例(60.0%)和31例(56.4%)；B組為54例(61.4)和59例(67.0%)；病情穩定(SD)A組為14例(25.5%)和16例(29.1%)；B組為20例(22.7%)和24例(27.3%)；病情進展(PD)A組為1例(1.8%)和3例(5.5%)；B組為3例(3.4%)和2例(2.3%)；無法評估A組為2例(3.6%)和2例(3.6%)；B組為2例(2.3%)和2例(2.3%)[1，4-5]。

3.3.3臨床療效評價的次要與其他觀察指標對先前接受治療的RET突變MTC和未經治療的MTC的療效結果，可評價的病例數：A組(n=55)，B組(n=88)。應答持續時間(DOR)：客觀應答的病例數，A組為38例(69.1%)和34例(61.8%)；B組為64例(72.7%)和59例(67.0%)。經審查的病例數，A組為32例(84.2%)和25例(73.5%)；B組為60例(93.8%)和56例(94.9%)；持續應答中位時間(單位：個月)，A組為不能估計(not be estimated，NE)，95%CI=(19.1，NE)個月和NE，95%CI=(18.4，NE)個月；B組為22.0個月，95%CI=(NE，NE)和22.0個月，95%CI=(NE，NE)；中位隨訪時間：A組為14.1個月和14.8個月；B組為7.8個月和8.0個月。無疾病進展生存期：經審查的數據，A組為42例(76.4%)和33例(60.0%)；B組為80例(90.9%)和82例(93.2%)；中位無疾病進展生存期及95%CI，A組為NE，95%CI=(24.4，NE)個月和27.4個月，95%CI=(13.7，NE)個月；B組為23.6個月，95%CI=(NE，NE)和23.6個月，95%CI=(23.6，NE)個月；中位隨訪時間：A組為16.7個月和16.7個月，B組為11.1個月和11.1個月；1年患病率及95%置信限A組為：82%，95%CI=(69，90)%和68%，95%CI=(54，79)%；B組為92%，95%CI=(82，97)%和 95%，95%CI=(86，98)%[1，4-5]。

3.4臨床試驗三代號LIBRETTO-001，臨床試驗編號為NCT03157128的第三部分，是一項多中心、開放標簽、多隊列的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，評價賽哌替尼膠囊對甲狀腺實體癌的臨床療效。納入27例成人及≥12歲兒科患者。分為A組(n=19)為先前接受過索拉非尼(sorafenib)或倫伐替尼(lenvatinib)或兩種皆用，且對放射性碘為難治性的晚期RET融合陽性甲狀腺癌患者；B組(n=8)為未經索拉非尼或倫伐替尼治療，且對放射性碘難治性的晚期RET融合陽性甲狀腺癌患者；所有患者在當地實驗室用化學發光免疫分析(CLIA)法診斷為晚期癌癥或轉移性甲狀腺癌。各組均接受口服賽哌替尼膠囊160 mg，1天2次，直至不可接受的毒性或疾病進展。受試者的基線特征及臨床療效分別由分別由IRC及研究人員單獨進行評價[1，4，6-7]。

3.4.1患者人口學及疾病基線特征可評價的總病例數(n=27)，其中，A組(n=19)，B組(n=8)。中位年齡為54歲(18～88)歲和58歲(15～82)歲；男性14例(73.7%)和5例(62.5%)；ECOG體能狀態評分：0分為5例(26.3%)和2例(25.0%)；1分為12例(63.2%)和5例(62.5%)；2分為2例(10.5%)和1例(12.5%)。甲狀腺癌組織分型：乳頭狀型為13例(68.4%)和5例(62.5%)；低分化型為3例(15.8%)和1例(12.5%)；Hurthle細胞型1例(5.3%)和0%；間變性型為2例(10.5%)和2例(25.0%)。先前全身治療方案中位數及范圍：4組(1～7)組和1組(1～1)組。先前治療方案：碘放射性照射為16例(84.2%)和6例(75.0%)。索拉非尼或倫伐替尼或倫伐替尼或兩種皆用，且對放射性碘(RAI)為難治性為13例(68.4%)和未經索拉非尼或倫伐替尼治療，且對放射性碘(RAI)難治性的6例(75.0%)。多靶點激酶抑制藥治療為15例(78.9%)和0%；1組為7例(36.8%)和0%；2組為8例(42.1%)和0%。非多靶點激酶抑制藥治療為14例(73.7%)和3例(37.5%)：腦轉移瘤為6例(31.6%)和3例(37.5%)：CCDC6-RET融合瘤為9例(47.4%)和3例(37.5%)NCOA4-RET融合瘤為6例(31.6%)和0；Other RET融合瘤為4例(21.1%)和0%。

3.4.2臨床療效評價的主要觀察指標對先前接受治療的RET融合陽性甲狀腺癌和未經治療的RET融合陽性甲狀腺癌療效結果，可評價的病例數：A組(n=19)，分別由IRC及研究人員單獨進行評價；B組(n=8)由IRC評價。A組ORR為15例(78.9%)，95%CI=(54，94)%、11例(57.9%)，95%CI=(34，80)%和B組為8例(100.0%)，95%CI=(100.0%)。最佳應答率：完全應答(CR)，A組為1例(5.3%)和0%；B組為1例(12.5%)。部分應答率(PR)，A組14例(73.7%)和11例(57.9%)；B組為7例(87.5%)。病情穩定(SD)，A組為4例(21.1%)和 7例(36.8%)；B組為0%。無法評估，A組為0%和1例(5.3%)；B組為0%[1，4，6-7]。

3.4.3臨床療效評價的次要與其他觀察指標對先前接受治療的RET融合陽性甲狀腺癌和未經治療的RET融合陽性甲狀腺癌的療效結果，可評價的病例數：A組(n=19)，分別由IRC及研究人員單獨進行評價；B組(n=8)由IRC評價。應答持續時間：客觀應答病例數，A組分別為15例和11例；B組為8例；經審查的數據，A組為9例(60.0%)例和8例(72.7%)；B組為8例(100%)；中位應答持續時間：A組為18.4個月，95%CI=(7.6，NE)個月；B組為NE，95%CI=(NE，NE)個月。中位隨訪時間，A組為13.7個月和19.3個月；B組為NE。1年患病率：A組為64%，95%CI=(37，82)% 和61%，95%CI=(33，81)%；B組為75%[1，4，6-7]。

4 不良反應概況

開發公司只公開發表一份代號LIBRETTO-001，臨床試驗編號為NCT03157128的一項多中心、開放標簽、多隊列的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果，包括試驗賽哌替尼治療晚期或轉移性RET融合陽性NSCLC患者、晚期RET突變MTC患者和放射性碘(RAI)難治性的晚期RET融合陽性甲狀腺癌患者 試驗結果，因患者疾病基線和病情發展有很大差異，治療過程發生不良事件各不相同，只能按不同級別單獨論述[1，4-7]。

4.1臨床試驗一代號LIBRETTO-001，臨床試驗編號為NCT03157128的第一部分。評價賽哌替尼膠囊對晚期或轉移性RET融合陽性NSCLC患者與未經全身治療的晚期或轉移性NSCLC患者。共納入成人患者144例，合并發生與治療有關不良事件，由研究人員單獨進行評價；依次順序列舉3級、4級和任何級別不良事件如下：任何不良事件為69例(47.9%)、14例(9.7%)和144例(100%)及39例(27.1%)、2例(1.4%)和131例(91.0%)；腹瀉為5例(3.5%)、0%和69例(47.9%)和2例(1.4%)、0%和36例(25.0%)；口干為0%、0%和59例(41.0%)和0%、0%和52例(36.1%)；高血壓為20例(13.9)%、0%和45例(31.2%)及13例(9.0%)、0%和25例(17.4%)；天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平升高為11例(7.6%)、2例(1.4%)和43(29.9%)及7例(4.9%)、1例(0.7%)和32例(22.2%)；疲乏為0%、0%和42例(29.2%)及0%、0%和19例(13.2%)；丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平升高15例(10.4%)、3例(2.1%)和38例(26.4%)及11例(7.6%)、2例(1.4%)和29例(20.1%)；便秘為2例(1.4%%)、0%和38例(26.4%)及1例(0.7%)、0%和16例(11.1%)；惡心為1例(0.7%)、0%和38例(26.4%)及0%、0%和14例(9.7%)；外周水腫為0%、0%和35例(24.3)及0%、0%和19例(13.2%)；尿路感染為7例(4.9%)、0%和32例(22.2%)及0%、0%和0%；頭痛為2例(1.4%)、0%和30例(20.8%)及0%、0%和6例(4.2%)；皮疹為2例(1.4%)、0%和28例(19.4%)及2例(1.4%)、0%和17例(11.8%)；腹痛為1例(0.7%)、0%和27例(18.8%)及0%、0%和5例(3.5%)；咳嗽為0%、0%和27例(18.8%)及0%、0%和3例(2.1%)；血肌酐水平升高為0%、0%和24例(16.7%)及0%、0%和13例(9.0%)；呼吸困難為3例(2.1%)、0%和24例(16.7%)及0%、0%和4例(2.8%)；嘔吐為1例(0.7%)、0%和24例(16.7%)及1例(0.7%)、0%和5例(3.5%)；心電圖QT間期延長為7例(4.9%)、0%和23例(16.0%)及3例(2.1%)、0%和14例(9.7%)；發熱為1例(0.7%)、0%和23例(16.0%)及1例(0.7%)、0%和8例(5.6%)；皮膚干燥為0%、0%和22例(15.3%)及0%、0%和13例(9.0%)；血小板減少為3例(2.1%)、0%和22例(15.3%)及2例(1.4%)、0%和15例(10.4%)[1，4-5]。

4.2臨床試驗二代號LIBRETTO-001，臨床試驗編號為NCT03157128的第二和第三部分。統計賽哌替尼膠囊對MTC與甲狀腺實體癌患者。共納入162例成人患者，無論任何原因發生不良事件與治療有關的不良事件由IRC進行評價；依次順序列舉3級、4級和任何級別不良事件如下：任何不良事件為95例(58.6%)、11例(6.8%)和162例(100%)及45例(27.8%)、3例(1.9%)和153例(94.4%)；口干為0%、0%或74例(45.7%)及0%、0%和63例(38.9%)；高血壓為34例(21.0%)、0%和69例(42.6%)及19例(11.7%)、0%和49例(30.2%)；腹瀉為9例(5.6%)、0%和61例(37.7%)及4例(2.5%)、0%和27例(16.7%)；疲乏為2例(1.2%)、0%和61例(37.7%)及1例(0.6%)、0%和41例(25.3%)；AST水平升高為13例(8.0%)、1例(0.6%)和57例(35.2%)及12例(7.4%)、1例(0.6%)和45例(27.8%)；惡心為0%、0%和57例(35.2%)及0%、0%和25例(15.4%)；便秘為1例(0.6%)、0%和56例(34.6%)及0%、0%和26例(16.0%)；ALT水平升高為17例(10.5%)、1例(0.6%)和51例(31.5%)及16例(9.9%)、1例(0.6%)和42例(25.9%)；頭疼為4例(2.5%)、0%和51例(31.5%)及1例(0.6%)、0%和21例(13.0%)；外周水腫為1例(0.6%)、0%和48例(29.6%)及0%、0%和29例(17.9%)；血肌酐水平升高為0%、0%和39例(24.1%)及0%、0%和22例(13.6%)；腹痛為5例(3.1%)、0例和38例(23.5%)及0%、0%和6例(3.7%)；關節痛為0%、0%和35例(21.6%)及0%、0%和8例(4.9%)；嘔吐為1例(0.6%)、0%和35例(21.6%)及0%、0%和12例(7.4%)；低鈣血癥為6例(3.7%)、1例(0.6%)和34例(21.0%)及0%、0%和5例(3.1%)；背痛為2例(1.2%)、0%和31例(19.1%)；0%、0%和1例(0.6%)；心電圖顯示QT間期延長為4例(2.5%)、0%和31例(19.1%)及3例(1.9%)、0%和21例(13.0%)；咳嗽為0%、0%和29例(17.9%)；0%、0%和2例(1.2%)；皮疹為0%、0%和28例(17.3%)及0%、0%和13例(8.0%)；眩暈為0%、0%和27例(16.7%)及0%、0%和9例(5.6%)；腹脹為0%、0%和25例(15.4%)及0%、0%和12例(7.4%)；甲狀腺功能減退為0%、0%和25例(15.4%)及0%、0%和12例(7.4%)；體質量增加為5例(3.1%)、0%和25例(15.4%)及1例(0.6%)、0%和8例(4.9%)[1，4，6-7]。

5 適應證

5.1轉移性RET融合陽性NSCLC賽哌替尼膠囊適用于治療轉移性RET融合陽性NSCLC的成年患者。根據總體緩解率和緩解持續時間加速批準該適應證；是否繼續批準該適應證可能取決于驗證性試驗中對臨床益處的驗證和描述[1，4]。

5.2RET突變型MTC賽哌替尼膠囊適用于年齡≥12歲患有晚期或轉移性RET突變型MTC的成人和兒童患者，這些患者需要全身治療。根據總緩解率和緩解持續時間，該適應證在加速審批中得到批準。是否繼續批準該適應證可能取決于驗證性試驗中對臨床益處的驗證和描述[1，4]。

5.3RET融合陽性甲狀腺癌賽哌替尼膠囊適用于年齡≥12歲患有晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌的成人和兒童患者，這些患者需要全身治療，若放射性碘治療適宜，對放射性碘不攝取。根據總體緩解率和緩解持續時間加速批準該適應證。是否繼續批準該適應證可能取決于驗證性試驗中對臨床益處的驗證和描述[1，4]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規格賽哌替尼的劑型是口服硬質明膠膠囊劑，有2種規格，每粒膠囊含賽哌替尼40 mg或80 mg[1，4]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1病例選擇選擇患者適合進行賽哌替尼膠囊治療，必須采用經FDA批準的檢測RET基因融合和RET基因突變試劑，檢測患者的腫瘤標本或血漿樣本是否存在NSCLC或RET基因融合MTC，或特異性RET基因突變。而目前FDA還未批準檢測RET基因融合和RET基因突變的試劑。

6.2.2服藥重要說明賽哌替尼膠囊是否與食物同服用均可，但不可與質子泵抑制藥同服。

6.2.3推薦服藥劑量賽哌替尼膠囊服用劑量是根據體質量進行調整：體質量<50 kg，口服120 mg，1天2次；體質量≥50 kg，口服160 mg，1天2次，約間隔12 h，直至疾病進展或發生不可耐受的不良反應。必須整粒吞服膠囊，不可壓碎或咀嚼膠囊。當天不可服漏服的劑量，除非離下一次服藥時間已超過6 h。服藥后發生嘔吐，不可服用額外劑量，到下一個預定時間繼續服用下一次劑量。

6.2.4同時服用酸還原藥的調整用藥時間應盡量避免在服賽哌替尼膠囊的同時服用質子泵抑制藥、組胺-2(H2)受體拮抗藥或局部作用的抗酸藥。如果不能避免同時服藥：與質子泵抑制藥合用時，將賽哌替尼膠囊與食物一起服用。服用H2受體拮抗藥前2 h或后10 h再服用賽哌替尼膠囊。服用局部作用的抗酸劑前2 h或后2 h再服用賽哌替尼膠囊。

6.2.5因不良反應的減少推薦劑量患者體質量<50 kg，首次減少推薦劑量為口服賽哌替尼膠囊80 mg，1天2次，第2次減量為40 mg，1天2次，第3次減量為40 mg，1天1次；患者體質量≥50 kg，首次減少推薦劑量為口服賽哌替尼膠囊120 mg，1天2次，第2次減量為80 mg，1天2次，第3次減量為40 mg，1天2次；若患者經3次減少推薦劑量仍不能耐受不良反應，永久終止服藥。

6.2.6因不良反應的調整服藥劑量①肝毒性：3級或4級，暫停服藥，監控AST和(或)ALT，直至恢復至基線或一級；AST或ALT升高至3級或4級前，繼續減少2級劑量水平，監測AST和ALT，每周1次，直到達到服用劑量的4周后；至少2周無復發后，上調一級劑量水平。②高血壓：3級，采用最佳的抗高血壓治療，不良反應續存在，停止服賽哌替尼膠囊。若高血壓得到控制后，在低一級劑量恢復治療。4級，永久終止服藥。③QT間期延長：3級，暫停服藥，直至恢復至基線或0級及一級，下調一級劑量恢復治療；4級，永久終止服藥。④出血事件：3級或4級，暫停服藥，直到恢復至基線或0級及一級；對于嚴重或危及生命的出血事件，永久終止賽哌替尼膠囊。⑤變態反應，任何級別，暫停服藥，直至變態反應緩解，開始服糖皮質激素。在繼續服糖皮質激素的同時，減少3個級別的劑量。每周增加一級劑量水平，直至達到超敏反應出現前的服藥劑量，然后減少皮質類固醇的劑量。⑥其他不良事件，3級或4級，直到恢復至基線或0級及一級，下調一級劑量恢復治療。

6.2.7與強效和中度CYP3A抑制藥同服調整劑量 賽哌替尼膠囊應避免與同時服用強效和中度CYP3A抑制藥。若不能避免，原來口服賽哌替尼膠囊120 mg，每天2次，與中度CYP3A抑制藥同服，改為口服賽哌替尼膠囊80 mg，每天2次；與強效CYP3A抑制藥同服，改為口服賽哌替尼膠囊40 mg，每天2次。原來口服賽哌替尼膠囊160 mg，每天2次，與中度CYP3A抑制藥同服，改為口服賽哌替尼膠囊120 mg，每天2次，與強效CYP3A抑制藥同服，改為口服賽哌替尼膠囊80 mg，每天2次。

6.2.8與有嚴重肝損傷藥物同服調整劑量原來服賽哌替尼膠囊的劑量為120 mg，每天2次，調整為口服80 mg，每天2次；原來服賽哌替尼膠囊的劑量為160 mg，每天2次，調整為口服80 mg，每天2次[1，4]。

7 用藥注意事項與警示

7.1肝毒性接受賽哌替尼膠囊治療的患者，有2.6%患者出現嚴重的肝臟不良反應：51%患者AST升高，其中，3級或4級不良事件為8%，45%患者ALT升高，其中，3級或4級不良事件為9%。首次出現AST升高的中位時間為4.1周(范圍為5 d～2年)；ALT升高的中位為4.1周(范圍為6 d～1.5年)。服藥前，每2周應監測ALT和AST，其后，每個月1次。根據臨床病情，可暫停服藥、減少劑量或永久終止用藥[1，4]。

7.2高血壓服賽哌替尼膠囊治療，有35%患者出現高血壓，其中，3級為17%，4級為1例(0.1%)，4.6%患者因高血壓停藥，1.3%患者需減少用藥。治療突發性高血壓服用最常用抗高血壓藥物。未能控制高血壓的患者不能繼續服賽哌替尼膠囊。服藥前需優化血壓。經1周后監測后，每個月至少監測1次，根據臨床監測。視情況啟動或調整抗高血壓治療。根據病情嚴重程度，可暫停服藥、減少劑量或永久終止服藥。

7.3QT間期延長賽哌替尼可引起QT間期延長，且與血漿藥物濃度呈正相關。有6%患者QTcF間期延長>500 ms，15%患者QTcF間期延長高于基線60 ms。尚未對臨床活動性心血管疾病或近期心肌梗死患者進行研究。應監測QTc間期有明顯延長風險的患者，包括QT間期延長綜合征、臨床顯著緩慢性心律失常和嚴重或不受控制的心力衰竭患者。在基線和治療期間定期監控QT間期、電解質和促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)。服藥前和治療期間，根據包括腹瀉在內的危險因素調整頻率。糾正低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。若賽哌替尼膠囊與強效和中度CYP3A抑制藥或已知延長QTc間期藥物聯用時，應更頻繁地監測QT間期。根據QTc間期延長的嚴重程度，可暫停服藥、劑量減少或永久終止服藥。

7.4出血事件服賽哌替尼膠囊可發生嚴重的出血事件，包括致命的出血事件。有2.3%患者發生出血事件≥3級，其中，有3例(0.4%)發生致命性出血事件：腦出血、氣管造口部位出血、咯血各1例。發生嚴重或危及生命的出血患者，應永久終止服藥。

7.5變態反應服賽哌替尼膠囊有4.3%患者出現變態反應，3級為1.6%。中位發病時間為1.7周(范圍為6 d～1.5年)。過敏體征和癥狀包括發熱、皮疹、關節痛或肌痛，同時伴有血小板減少或轉氨酶升高。若出現變態反應，暫停服藥，加服皮質類固醇，按每千克體質量服1 mg。緩解后，減少賽哌替尼膠囊劑量恢復治療，在耐受性良好時，每周增加一級劑量，并繼續服類固醇，直至達到過敏發作前的劑量水平。其后逐漸減少類固醇的劑量。對復發性超敏反應，永久停止服藥。

7.6影響傷口愈合的風險患者接受抑制血管內皮生長因子信號通路的藥物，傷口愈合受到影響。賽哌替尼膠囊有可能對傷口愈合產生不利影響。擇期手術前至少暫停服藥7 d。大手術后至少2周內及在傷口愈合之前，不可服賽哌替尼膠囊。待傷口愈合，且并發癥消失后，恢復服用賽哌替尼膠囊的安全性尚未確定。

7.7胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥根據動物生殖研究的數據及其作用機制，賽哌替尼給孕婦服用時會對胎兒造成傷害。妊娠大鼠在器官形成期，孕大鼠接觸的劑量相當于人用臨床推薦劑量(160 mg，每天2次)，會導致胚胎死亡和畸胎。應忠告孕婦對胎兒的潛在危險。建議有生殖潛力的女性在服用賽哌替尼膠囊治療期間和末次劑量后至少1周內，必須使用有效的避孕措施。建議有生殖潛力女性的男性伴侶在治療期間和末次次給藥后1周內使用有效的避孕措施。

7.8哺乳期婦女用藥目前尚無關于母乳中是否存在賽哌替尼或其代謝物的數據，也無關于其對母乳喂養嬰兒或奶汁產量影響的數據。母乳喂養嬰兒可能會出現嚴重的不良反應，建議哺乳期婦女在服用賽哌替尼膠囊治療期間和末次服藥后1周內不要用母乳喂養嬰兒。

7.9有生殖潛力的男女患者用藥動物實驗數據顯示，賽哌替尼膠囊可致胚胎死亡和畸形，其劑量小于人用口服160 mg、每天2次的臨床用藥。開始服賽哌替尼膠囊之前，應驗證有生殖能力的女性患者妊娠狀況。建議有生殖能力的女性患者在服用哌替尼膠囊治療期間和末次服藥后1周內采用有效的避孕措施。女性有生殖能力的男性伴侶，在接受哌替尼膠囊治療期間及服末次劑量后1周內必須使用有效避孕措施。

7.10兒科用藥賽哌替尼膠囊的安全性和有效性，已經在≥12歲兒童患者，需要全身治療的MTC及若碘放射性照射適宜，需要全身放射性碘治療的難治性晚期RET融合陽性甲狀腺癌患兒中證實。使用賽哌替尼膠囊治療這些適應證的證據來自于對≥12歲兒童患者進行充分和良好的對照研究以及藥動學、臨床藥理學、臨床研究的安全性數據。對<12歲兒童患者，賽哌替尼膠囊的安全性和有效性以及其他適應證均尚未確定。動物毒性數據表明：對大鼠進行的為期4周的一般毒理學研究，喂飼賽哌替尼160 mg、每天2次的人用臨床劑量，其接觸量≥人用臨床用藥的接觸量約3倍，動物顯示出植骨體肥大和牙齒發育不良的跡象。給小型豬喂飼15 mg·kg-1大劑量，約為每日臨床劑量160 mg的接觸量30%，也顯示出輕微到顯著的植皮厚度增加的跡象。在為期4周和13周的毒理學研究，大鼠均存在錯牙合和牙齒變色。

7.11老年患者用藥累計有702例接受賽哌替尼膠囊治療，其中，239例(34.0%)年齡≥65歲，67例(9.5%)年齡≥75歲?！?5歲的患者與年齡較小的患者比較，對賽哌替尼膠囊的安全性或有效性無總體差異。

7.12腎損傷患者用藥輕度至中度腎損傷患者，肌酐清除率Cockcroft-Gault估算值CLcr>30 mL·min-1，無需調整服藥劑量。嚴重腎功能損傷患者，CLcr<30 mL·min-1或終末期腎病患者，尚未確定推薦劑量。

7.13肝損傷患者用藥輕度肝損傷患者，總膽紅素≤ULN, AST>ULN，或總膽紅素>ULN，AST為任意值；中度肝損傷患者，總膽紅素≥1.5～3倍ULN和AST為任意值均無需調整服藥劑量。嚴重肝損傷患者，總膽紅素≥3～10倍ULN和AST為任意值，應減少賽哌替尼膠囊的服藥劑量，并隨時監測賽哌替尼膠囊相關不良反應。

8 知識產權狀態與國內外研究進展

FDA給予賽哌替尼膠囊治療轉移性RET融合陽性NSCLC、RET突變型MTC和RET融合陽性甲狀腺癌等3種適應證的排他性保護期至2025年8月5日期滿；授予這3種適應證治療藥罕用藥地位，排他性保護期至2027年8月5日期滿。研發公司申請3份美國專利US10112942、US10137124和US10172851保護品種和適應證，均已授權，專利期至2037年10月10日期滿，相應的中國專利CN110382494尚在實審中，若獲授權，專利期將于2037年10月10日期滿；研發公司申請一份美國專利US10584124，已授權，保護晶型專利，將于2038年10月10日期滿，相應的中國專利CN111278822也在實審中，若獲得授權，將與美國專利同日期滿；研發公司申請一份美國專利US10786489，已授權，保護劑型專利，將于2038年10月10日期滿，相應的中國專利CN111465413也在實審中，若獲得授權，將與美國專利同日期滿。美國禮來亞洲公司上海代表處于2019年9月26日已向國家藥品監督管理局提出申請進口賽哌替尼膠囊注冊證，經2次提供補充申請資料，獲得批準臨床驗證試驗。分別于2020年1月19日和2020年8月31日在國家“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”公示擬開展3項多中心臨床試驗，登記號為CTR20192718，擬招納 460 受試者，其中，中國受試者60例，比較賽哌替尼膠囊與卡博替尼或凡德他尼治療進展性、晚期、未經激酶抑制藥治療、RET突變型MTC患者的Ⅲ期臨床試驗；登記號為CTR20192716，擬招納77例中國受試者，開展治療RET突變型MTC和其他存在RET激活腫瘤的Ⅱ期臨床研究；登記號為CTR20192731，擬招納440例中外受試者，其中，中國受試者40例，比較賽哌替尼膠囊與培美曲塞加鉑類化療聯合或不聯合帕博利珠單抗的Ⅲ期臨床試驗。目前臨床試驗正在進行中，何時完成，尚未透露。