A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后神經痛1例

魏海明，劉金梅

(1.河西學院附屬張掖人民醫院藥劑科，張掖 734000；2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥劑科，武漢 430022；3.湖北省重大疾病精準用藥醫學研究中心，武漢 430022)

1 臨床資料

患者，男，77歲，無藥物、食物過敏史。因右胸背部皰疹疼痛1個月余，于2019年3月27日就診于華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院疼痛科。患者入院前2個月余無明顯誘因出現右胸背部疼痛，為針刺樣疼痛，2 d后出現右胸背部紅色簇集樣皰疹，皰疹中心有散在透明水泡，至當地診所就診，給予頭孢菌素類藥物靜脈滴注，皰疹消退，但疼痛逐漸加重，為持續性針刺樣疼痛伴麻木，并間斷放電樣疼痛，衣物觸碰時疼痛加重，夜間可痛醒。既往左足痛風2年，冠心病30余年，未服藥，無手術、外傷史，近期未服用藥物。

2019年3月27日入院體檢：體溫36.5 ℃，心率75次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓140/88 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，右胸背部(以T3神經分布區為中心分布)痛覺過敏，觸衣物疼痛加重，視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)為8，右胸背部可見條帶樣皮膚色素減退。輔助檢查：血、尿常規，肝腎功能，血脂，心電圖等正常。診斷：帶狀皰疹后神經痛(postherpetic neuralgia，PHN)。

2 治療方法與結果

患者出現PHN 1個月余，入院后第2天口服普瑞巴林150 mg，bid；曲馬多緩釋片10 mg，q12h；甲鈷胺片500 μg，tid；外用利多卡因乳膏，tid。2019年3月29日，患者訴疼痛仍較劇烈，睡眠差；體檢可見右胸壁Th 2～4水平色素減退，局部皮膚接觸誘發痛，VAS評分7；于當日行超聲引導下胸椎旁神經阻滯，于右側T2～4每個節段注入0.25%羅哌卡因+甲鈷胺130 μg+地塞米松1.3 mg+0.9%氯化鈉注射液共5 mL，將口服藥物曲馬多緩釋片更換為鹽酸羥考酮緩釋片10 mg，q12h。第4天患者訴疼痛仍較劇烈，VAS評分6～7。于2019年3月31日—4月3日行皮內注射0.2%利多卡因，患者疼痛略減輕，仍有爆發痛，VAS評分6。2019年4月4日行右側T4肋間注入0.3%利多卡因，患者右側胸背部疼痛明顯減輕，VAS評分4～6；將口服藥物鹽酸羥考酮緩釋片更換為氨酚羥考酮片1片，tid。2019年4月8日行右側T2～T3胸背部皮內注射0.1%利多卡因，患者仍訴疼痛較劇烈，口服藥物普瑞巴林更換為加巴噴丁0.5 g，tid，加用阿米替林12.5 mg，qn，鎮痛效果不明顯，睡眠差，VAS評分5～6。在此期間口服治療藥物加巴噴丁0.5 g，tid；阿米替林12.5 mg，qn；氨酚羥考酮片1 片，tid；甲鈷胺片500 μg，tid；外用利多卡因乳膏，tid，共7 d。于入院后第14天行右側T2～T3胸背部沿疼痛區域多點使用 A型肉毒毒素(Allergan Pharmaceuticals Lrela，批號：C5270C3)0.1 mL皮內注射，直至出現皮丘直徑約0.5 cm，間隔0.5 cm注射1次，注射點位覆蓋所有疼痛區域，總劑量不超過100 U，當天患者訴疼痛明顯減輕，VAS評分3，夜間睡眠明顯改善，疼痛穩定，臨床效果顯著，至2019年4月11日出院。出院后隨訪5個月(每個月1次)，患者疼痛控制穩定，VAS評分2，未再出現病情反復。

3 討論

PHN是目前臨床比較常見、比較典型的神經病理性疼痛，也是頑固性疼痛之一。PHN的診斷需要根據公認的PHN體征和已知的危險因素，包括高齡、嚴重的前驅性疼痛、嚴重的皮疹和三叉神經分布區或臂叢神經區的皰疹進行診斷[1-5]。結合2010年歐洲神經病學會聯盟(European Federation of Neurological Societies，EFNS)、2004 年美國神經病學會(American Academy of Neurology，AAN)對PHN 藥物治療的推薦、2015年國際疼痛學會(International Association for the Study of Pain，IASP)神經病理性疼痛特別興趣小組對神經病理性疼痛藥物治療的推薦以及不同藥物的臨床證據，臨床治療PHN方法主要有：藥物治療、神經阻滯、神經毀損、臭氧治療、脈沖射頻等[6-8]。PHN的一線療法包括三環類抗抑郁藥、加巴噴丁和普瑞巴林以及5%利多卡因貼劑；二線療法包括強和弱阿片類藥物和局部辣椒素乳膏或8%利多卡因貼劑[9]。目前臨床也使用介入微創療法治療PHN，但仍有部分患者療效欠佳或無效。合理運用多模式鎮痛治療早期帶狀皰疹，能在病情初期有效緩解PHN，并且能有效預防PHN的發生[10]。老年人是其高發群體，因其病理生理的復雜性，目前尚無長期治愈的方法，因此，現階段PHN的主要治療目標是緩解患者疼痛，改善睡眠，調節情緒，提高患者生活質量。近年來，肉毒毒素在治療疼痛方面逐漸引起關注，但尚無肉毒毒素注射劑用于治療神經性疼痛的適當給藥方式或劑量的指南。

肉毒桿菌毒素(botulinum toxin，BoNT)是由稱為肉毒梭菌(clostridium botulinum)的厭氧細菌產生的蛋白質組，有約40個亞型。A型肉毒桿菌毒素(BoNT-A)和B型(BoNT-B)是最常見的種類。BoNT通過內吞進入神經肌肉接頭的突觸前膜并通過切割乙酰膽堿胞吐作用必不可少的蛋白質來抑制膽堿能神經末梢的Ach胞吐作用[11]，BoNT-A可以通過此過程來抑制神經源性炎癥。在疼痛治療中，通常將BoNT-A皮下注射到疼痛區域內的多個部位，并且批準將肌內注射應用到頭部和頸部以進行偏頭痛治療。與皮下注射或肌內注射相比，皮內注射BoNT-A可以減少不必要的擴散進入附近肌肉的可能性[12]。目前的研究中，BoNT-A的注射劑量有所不同。大多數患者皮下、皮內或肌內注射劑量為每次100～200 U。對于PHN和三叉神經痛的患者，使用皮下注射或皮內注射BoNT-A，其主要作用是阻斷周圍神經末梢。對于其他類型的慢性神經性疼痛，進行肌內注射可以緩解肌肉痙攣[13-14]。

中老年人機體抵抗力低下且神經修復功能差，機體中抗水痘-帶狀皰疹病毒特異性抗體的滴度小，故當病毒侵犯脊髓神經后跟的神經節，對神經造成可逆性炎性脫髓鞘改變時，患者不能較快或完全再生修復神經組織，年齡越大，基礎疾病越多，發生率就越高。本例患者于當地診所所用的頭孢菌素類藥物，屬于廣譜類抗生素，用于細菌性感染，而PHN主要是由于水痘-帶狀皰疹病毒感染后引起外周及中樞神經系統的病理改變，故用藥后效果不佳，其首選治療藥物應以抗病毒藥物為主，在發疹后24～72 h內開始使用，可縮短病程，加速皮疹愈合，降低PHN的發生率[15]。PHN的病理改變為感覺神經節的有髓神經節的有髓纖維消失和纖維化，而急性期疼痛越嚴重，皰疹面積越大，神經細胞的浸潤、水腫、變性等炎癥過程發展越快，損傷也大。由于PHN是一個復雜的疾病狀態，單一方法治療效果往往不佳。本例患者入院后口服普瑞巴林、曲馬多緩釋片，外用利多卡因乳膏，行超聲引導下胸椎旁神經阻滯，行右側T4肋間注入0.3%利多卡因，口服藥物鹽酸羥考酮緩釋片及氨酚羥考酮片，疼痛仍未緩解。結合患者年齡、既往史以及用藥史，患者口服藥物治療及聯合皮內藥物注射治療后癥狀緩解不明顯，在使用 A型肉毒毒素皮內多點注射后，患者疼痛較前明顯改善，且出院后5個月(每個月1次)隨訪疼痛控制穩定，VAS評分2，未再出現病情反復，提示A型肉毒毒素或可用于頑固性PHN。但本例觀察時間較短，且只有1例，以后尚需對此方法的有效性、安全性進行中長期的多中心、大樣本研究。