胺碘酮致血小板減少1例

陳玲，韓勇，呂永寧，張玉，劉易慧

(1.廣州市花都區人民醫院藥學部，廣州 510800；2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥學部，武漢 430022)

1 病例介紹

患者，男，55歲，2018年6月16日因“間斷心慌、氣促12年，加重1個月余”入住華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院，外院心電圖示心房顫動(房顫)伴快速心室率，冠狀動脈造影示冠狀動脈粥樣硬化，入院后初步診斷“陣發性房顫，冠狀動脈粥樣硬化”，血紅蛋白157 g·L-1，血小板149×109·L-1，食道超聲檢查提示：左房及左心耳未見血栓，于2018年6月21日行房顫射頻消融術，手術成功，并于2018年6月23日出院，出院后繼續服用胺碘酮片0.2 g，bid(1周后改為qd)；琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd；達比加群酯膠囊110 mg，bid；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qn。2018年7月20日，患者因再發心慌不適入華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院，心電圖檢查提示心房撲動，給予地爾硫粉針50 mg泵入治療，繼續胺碘酮片(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，批號：7A055)0.2 g，bid；琥珀酸美托洛爾緩釋片95 mg，qd；達比加群酯膠囊110 mg，bid；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qn，口服治療。2018年7月20日下午血紅蛋白137 g·L-1，血小板82×109·L-1，無出血不良反應，未特殊處理。2018年7月24日血紅蛋白126 g·L-1，血小板74×109·L-1，臨床藥師結合患者病史、既往檢查結果及用藥史，血小板減少可能與藥物相關，建議停用可疑藥物胺碘酮片，另考慮出血風險停用抗凝藥物達比加群酯；2018年7月25日患者病情好轉出院，出院帶藥琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qn；地爾硫緩釋膠囊90 mg，qd。2周后患者門診復查血小板84×109·L-1，未調整治療方案；第4周復查血小板90×109·L-1，加用達比加群酯膠囊110 mg，qd，余治療繼續。第6周復查血小板96×109·L-1，期間未訴有出血不良反應，繼續目前方案；2018年9月18日再次復查血小板106×109·L-1，血小板恢復正常，調整達比加群酯膠囊110 mg，bid，其余治療繼續。

2 討論

2.1血小板減少原因分析患者房顫射頻消融術1個月后出現血小板減少，無血小板減少病史，第1次住院查血小板149×109·L-1，因此結合患者病史及檢驗結果排除疾病因素，考慮是服用藥物引起的血小板減少。患者服用的藥物包括胺碘酮片、琥珀酸美托洛爾緩釋片、達比加群酯膠囊、瑞舒伐他汀鈣片，其中美托洛爾緩釋片、達比加群酯說明書提示有血小板減少不良反應，但筆者未見文獻報道，僅瑞舒伐他汀鈣片有報道引起血小板減少[1]，但患者繼續服用以上藥物后未引起血小板減少加重，而國內外有個案報道胺碘酮會引起血小板減少[2-4]，且患者在停用胺碘酮1個月后血小板恢復正常，因此排除疾病及其他藥物影響，根據我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》的藥品不良反應因果關系判斷標準，該患者血小板很可能與胺碘酮有關。

2.2胺碘酮致血小板減少特點、機制、治療策略國內外關于胺碘酮引起血小板減少的研究極少，僅個案報道[2-4]胺碘酮致血小板減少，大多發生在服藥后3～15 d，停藥后2～4周恢復正常，其可能與胺碘酮脂溶性強，代謝緩慢，半衰期長有關(可持續20～100 d)。目前關于胺碘酮引起血小板減少的發生機制尚不明確，可能與藥物性抗體介導的血小板免疫性破壞有關[5]。

血小板減少是胺碘酮罕見的不良反應，根據個案報道一般停藥后2～4周血小板可恢復正常，或服用糖皮質激素治療好轉，尚無指南或專家共識推薦標準治療方案；若患者合并出血不良反應或血小板≤10×109·L-1，可參照《2016版成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識》[6]，給予大劑量糖皮質激素治療并輸注血小板或聯用促血小板生成藥物。本例患者服用胺碘酮1個月后出現血小板低至74×109·L-1，根據美國常見不良反應事件評價標準血小板減少為Grade 2級，未發生出血不良反應，予停藥后觀察，1個月后血小板恢復接近正常。

2.3房顫合并血小板減少抗凝治療房顫最主要的并發癥是血栓栓塞，而危害最大且最常見的是腦卒中，抗凝治療是預防和減少房顫所致腦卒中的不可或缺的重要治療手段[7-8]。目前尚無指南推薦房顫合并血小板減少的抗凝治療方案，且抗凝藥物的臨床試驗也未納入血小板減少人群，僅少部分國外文獻對此進行了研究。JANION-SADOWSKA 等[9]采用前瞻性研究方法，統計分析67例房顫合并血小板減少[(50～100)×109·L-1]與65例房顫且血小板正常患者抗凝治療后的出血風險，結果發現房顫合并中度血小板減少采用小劑量的抗凝治療(達比加群酯110 mg，bid，利伐沙班15 mg，qd)是安全、有效的。同樣，KIVINEMI等[10]認為房顫合并血小板減少的患者服用華法林的出血風險與血小板正常的患者差異無統計學意義，而LAI等[11]回顧分析了137例房顫合并中度血小板減少(血小板平均為87×109·L-1)與939例血小板正常的服用華法林患者，發現血小板減少組有更高的輕度出血風險(5.55比1.84，P=0.000 7)，大出血風險差異無統計學意義(2.31比1.18，P>0.05)。

本例患者診斷為陣發性房顫，已行房顫射頻消融術治療，根據《心房顫動：目前的認識和治療建議(2018)》推薦消融后應口服抗凝藥至少2個月。患者在抗凝治療1個月后合并血小板減少(低至74×109·L-1)，臨床藥師考慮血小板減少由藥物引起，結合文獻研究及患者血栓形成與出血風險，建議停用可疑藥物胺碘酮，待血小板恢復接近正常給予小劑量抗凝藥物，復查血小板穩定后給予常規劑量。通過調整抗凝方案，患者未發生血栓及出血不良反應。

3 結束語

血小板減少屬于胺碘酮罕見的不良反應，大多發生在使用胺碘酮3～15 d，停藥后2～4周才恢復正常，服用后2～4周內需進行血常規監測，尤其是房顫合并應用抗凝藥物的患者，預防因血小板減少而加重出血風險。目前尚無指南推薦房顫合并血小板減少的抗凝治療方案，且文獻研究納入樣本量少、研究對象血小板減少程度存在差異，仍需更多的研究為臨床提供依據。