腫瘤患者輸液港并發感染和血栓形成的藥學監護*

龔金紅，孫志強

(南京醫科大學附屬常州第二人民醫院1.藥學部；2.放療科，常州 213000)

靜脈輸液港(central venous port，CVP)植入作為一種穩定、有效的靜脈通道建立方式，與經外周靜脈穿刺中心靜脈置管(peripherally inserted central catheter，PICC)相比，可在體內置留更長時間，給腫瘤患者化學治療(化療)、腸外營養支持治療帶來極大方便。該技術的使用既避免了化療藥物對靜脈內膜的刺激，又減輕了多療程化療穿刺的痛苦，但因CVP導管長期留置于血管內，存在導管折曲移位、感染、血栓形成等[1]相關并發癥風險。筆者參與1例食管癌并發導管相關性靜脈血栓及感染患者的治療，并施行藥學監護，保障了患者藥物治療安全、有效。

1 病例資料

患者，男，62歲，身高180 cm，體質量65 kg，體表面積1.82 m2。因“進食哽噎1個月余”于2019年8月6日入院。患者1年前診斷為食管癌，曾行同步放化療(紫杉醇270 mg 第1天+順鉑42 mg 第1～3天×4周期)。2個月前患者出現進食哽噎，胃鏡、PET-CT檢查提示食管癌復發、轉移。2019年7月26日經右側頸內靜脈植入輸液港，次日行白蛋白結合型紫杉醇400 mg 第1天+奈達鉑140 mg 第2天化療。近1周來，患者仍感進食哽噎，進食后感疼痛，收住入院。體檢：體溫36.9 ℃，脈搏72次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓110/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卡氏功能狀態評分80分。輔助檢查：白細胞(WBC)計數13.70×109·L-1，中性粒細胞比例82.30%，空腹血糖3.06 mmol·L-1，血鉀3.32 mmol·L-1，C反應蛋白(CRP)23.8 mg·L-1，D-二聚體2.08 mg·L-1。

2 主要治療經過與藥學監護

2.1主要治療經過患者入院后予抑酸、補液、依替米星抗感染、營養支持等治療。入院6 d內體溫正常，痰培養、血培養陰性，停用依替米星。第9天患者食欲明顯好轉，停用腸外營養并加強經口飲食。考慮患者食管鱗癌放化療后復發，給予卡瑞利珠單抗免疫治療聯合紫杉醇化療，輔以抑酸、護胃、保肝等對癥支持治療。患者輸注卡瑞利珠單抗后約6 h出現高熱，最高達39.7 ℃，醫師考慮卡瑞利珠單抗引起不良反應[2]，給予吲哚美辛、復方氨林巴比妥、地塞米松、物理降溫等處理。患者入院血鉀偏低，且卡瑞利珠單抗、地塞米松均可導致低鉀血癥，目前血鉀較前進一步降低，予氯化鉀緩釋片口服補鉀。入院第12天，患者仍有發熱，無咳嗽咯痰，無腹痛、腹瀉，無尿頻尿痛。體檢：右側頸部稍腫脹。輔助檢查：WBC 8.35×109·L-1，中性粒細胞 6.43×109·L-1，中性粒細胞比例 77.01%，血鉀3.38 mmol·L-1。患者連續3 d出現高熱，吲哚美辛栓、復方氨林巴比妥、物理降溫處理無明顯緩解，注射地塞米松后好轉，醫師考慮卡瑞利珠單抗引起的免疫性反應。入院第14天，患者右側頸部腫脹加重，輸液港內回抽無回血。動靜脈彩色B超檢查提示右側頸內靜脈腔內折疊的輸液港導管強回聲影，周圍不均質混合回聲影充填，近心段未見明顯血流顯示，提示右側頸內靜脈血栓形成。臨床藥師會診探討抗栓方案，建議立即予“依諾肝素4000 U、q12 h”抗凝，醫師采納，擬數字減影血管造影術下明確血栓情況并評估導管拔除或導管內溶栓的可行性。對藥師選擇阿替普酶溶栓[3-4]的建議，醫師考慮患者治療成本，未采納，選擇了尿激酶。

入院第15天數字減影血管造影術提示輸液港導管脫落移位至右側頸內靜脈內，右側頸內靜脈及頭臂靜脈血栓形成，長度約10 cm，遂行“上腔靜脈濾器置入+溶栓導管置入術”，術中注入“尿激酶10萬U”，術后導管泵入“尿激酶10萬U，q6 h×3 d”。入院第16天患者右側頸部腫脹較前消退，無皮下、牙齦出血。體檢：血壓 96/57 mmHg，心率79次·min-1，律齊，未聞及病理性雜音。輔助檢查：WBC19.41×109·L-1，中性粒細胞 17.88×109·L-1，降鈣素原(procalcitonin，PCT)0.21 ng·mL-1，血鉀4.22 mmol·L-1，D-二聚體>40 mg·L-1。醫師考慮血栓形成應激引起血常規等異常，未予關注。臨床藥師提醒：患者昨日術后有高熱(39.2 ℃)、白細胞及PCT升高，存在感染可能，建議予“頭孢曲松2 g，qd，靜脈滴注”經驗性抗感染治療，醫師采納。患者血壓偏低，加強補液擴容，同時予“貝前列素鈉、丹參注射液”改善循環。導管內溶栓后72 h復查血管造影提示血栓已明顯消失，血管通暢，予拔除輸液港及溶栓導管，并取輸液港導管尖端送細菌培養。入院第21天，患者無發熱、畏寒。輔助檢查：WBC 5.91×109·L-1，中性粒細胞3.51×109·L-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)90.0 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)69.0 U·L-1，γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GGT)97.0 U·L-1，血鉀3.73 mmol·L-1，D-二聚體3.70 mg·L-1。加用異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿保肝治療，并停用補鉀藥物。入院第22天，患者一般情況良好，右股靜脈穿刺置管行原方案化療，同時抑酸護胃、止吐、保肝，藥師密切監護化療相關不良反應。入院第23天，導管細菌培養檢出金黃色葡萄球菌(苯唑西林敏感)，頭孢曲松敏感且治療有效，繼續原抗感染方案。入院第25天患者一般情況良好，未出現明顯不良反應。抗感染治療10 d，近日體溫、血常規等均恢復正常，無其他感染相關體征，停用頭孢曲松，出院。出院后繼續利伐沙班15 mg，po，bid，服用21 d后調整為20 mg，qd。藥師對患者出院帶藥進行用藥指導，如出現牙齦出血、皮膚瘀斑、胃部不適、黑便、尿血等出血癥狀，及時就診。患者住院期間主要治療藥物見表1。

表1 患者住院期間主要用藥情況

2.2藥學監護臨床藥師在患者發生血栓后對其實施密切的藥學監護，抗栓治療監護：患者予依諾肝素鈉抗凝聯合尿激酶導管溶栓出血風險較高，藥師每日2次查看溶栓導管局部是否有血腫形成，觀察并詢問患者是否有牙齦出血、胃部不適、頭痛、血尿、黑便等癥狀，監護凝血功能、D-二聚體、血小板計數等檢驗指標。該患者抗凝、溶栓治療期間未發生出血不良反應，凝血功能及血小板計數均在治療可接受范圍內。抗感染治療監護：每日監測患者體溫、血常規，并及時跟蹤導管及血培養結果。培養及藥敏結果示金黃色葡萄球菌，頭孢曲松敏感，藥師認為無需調整抗感染方案。患者血培養陰性、體溫及血常規等感染指標均正常后72 h停用抗菌藥。化療監護：患者改從右股靜脈穿刺置管行紫杉醇+奈達鉑化療，藥師監護患者靜脈置管局部是否有腫脹等異常情況、化療前后肝功能、D-二聚體等指標。化療期間未發生明顯不良反應。

3 討論

3.1導管相關性感染輸液港港體或導管感染是CVP常見的并發癥，可導致住院時間延長、費用增加、死亡率上升。一項系統評價分析顯示，導管每個月使用時間、住院治療、姑息化療、腸外營養、中性粒細胞減少、血液系統惡性腫瘤等是成人植入式輸液港相關感染的危險因素[5]。該患者存在導管每個月使用時間長、住院治療、化療、腸外營養等多種危險因素，此次住院治療期間有發熱，行上腔靜脈濾器及導管溶栓后，白細胞較前明顯升高，可能與激素、血栓應激有關，臨床藥師考慮不排除感染，感染部位及病原菌不明確，導管相關性感染亦不能排除。徐惠芳等[6]報道老年惡性腫瘤患者靜脈導管相關性血流感染病原菌中，革蘭陽性菌占40.96%，以凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌為主；革蘭陰性菌占54.22%，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主。頭孢曲松對金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌等革蘭陽性菌及大多數革蘭陰性菌有較好的殺菌效果，此外對消化性鏈球菌等厭氧菌也有抗菌活性，因此建議選擇頭孢曲松。數字減影血管造影術顯示導管血栓負荷較重，立即移除可引起其他血栓事件風險，抗凝、溶栓3 d后成功移除導管。經治療，患者體溫、血常規等均趨于正常，輸液港導管尖端培養提示金黃色葡萄球菌(苯唑西林敏感)，血培養陰性，提示存在導管感染，頭孢曲松敏感且治療有效，繼續原方案治療10 d，好轉出院。

3.2腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥(venousthromboem-bolism，VTE)

3.2.1腫瘤患者VTE風險評估腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥發病率4%～20%，與非腫瘤患者相比，腫瘤患者血栓形成風險升高4～7倍。腫瘤患者發生VTE風險因素較復雜，腫瘤自身因素(如部位、分期、轉移等)，手術，化療，內分泌治療，中心靜脈置管等均可影響腫瘤患者VTE的發生[3]。本例患者食管癌復發轉移，經輸液港行白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑化療，在輸液港植入后約3周發生血栓，與文獻[7]報道的中心靜脈置管后前6周VTE風險最高一致。目前腫瘤VTE風險評估常用的工具主要有Khorana評分、Caprini評分以及Padua評分[8]。Khorana評分[9]是針對腫瘤患者設計的靜脈血栓預測模型，納入腫瘤類型、血小板計數、血紅蛋白、白細胞計數、體質指數等5項指標，評分0分、1～2分、≥3分分別預示VTE風險級別為低危、中危、高危，美國臨床腫瘤學會指南指出Khorana評分≥3分或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，在患者知情基礎上可使用預防劑量的低分子肝素或普通肝素。Caprini評分[10-11]廣泛應用于所有住院患者VTE風險評估，由于該模型考慮了腫瘤相關的多種風險因素，被我國腫瘤相關VTE防治指南推薦使用[12]。依據評分將患者VTE風險分為低危(0～1分)、中危(2分)、高危(3～4分)和極高危(≥5分)，>3分即建議予肝素預防性抗凝。Padua評分是主要用于評估內科住院患者VTE風險的模型，被國內外多個指南[13-14]推薦應用，包括11個危險因素，按評分結果分為低危組(<4分)和高危組(≥4分)。研究認為Padua風險模型對腫瘤患者VTE的識別有較好的特異性[15]。

本例患者按Khorana評分(2分)屬于中危患者，按Caprini評分(7分)和Padua評分(4分)均屬于高危患者，因此有VTE預防指征。對腫瘤患者常規進行動態Caprini評分篩查將有助于早期識別VTE高危患者，從而及早干預，改善腫瘤患者的不良結局。目前我院已在骨科、胃腸外科等多個科室引入Caprini評分篩查工具，但腫瘤科還未正式開展。臨床藥師正在同腫瘤科醫師、護士溝通，為腫瘤患者制訂Caprini評分篩查流程，對高危患者進行早期VTE預防。此外，該患者初始出現右頸部腫脹時未引起重視，直至2 d后輸液港體回抽無回血才進行血栓排查，提示醫護人員在腫瘤患者VTE防治方面的意識仍有待加強，臨床藥師與腫瘤科醫生、護士就此進行了交流，對血栓形成相關的癥狀體征(如發熱、置管局部紅腫)以及檢驗指標異常(如WBC、血小板、D-二聚體等升高)引起高度警惕，做到早發現、早診斷、早治療。

3.2.2腫瘤患者VTE治療近年來，新型口服抗凝藥(new oral anticoagulant，NOAC)因應用方便、安全等優勢，在髖關節或膝關節置換術VTE預防、非瓣膜性心房顫動患者卒中和全身性栓塞預防等領域應用逐漸普及，其在腫瘤患者VTE防治方面也引起了廣泛關注。美國臨床腫瘤學會癌癥患者VTE防治指南[16]不推薦對同時患有惡性腫瘤和靜脈血栓的患者使用NOAC。2018加拿大專家共識[17]指出NOAC用于腫瘤相關性血栓治療不劣于低分子肝素，但直接凝血酶抑制劑達比加群對腫瘤相關性血栓療效證據不足。2019年美國國立綜合癌癥網絡指南[3]對利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達比加群均有推薦。本例患者不愿意口服華法林并進行國際標準化比值(INR)監測，根據2019年美國國立綜合癌癥網絡指南，臨床藥師建議該患者住院期間采用依諾肝素4000 U、皮下注射、q12 h方案，出院后予利伐沙班口服抗凝，每次15 mg，每天2次，服用3周后調整為每天1次，每次20 mg，至少3個月，后根據患者3個月后動態Caprini評分確定是否延長抗凝。隨訪至今，患者未發生血栓或出血事件。

3.3“專科”臨床藥師“專域”化由于慢病早齡化、人口老齡化以及手術等因素，目前臨床各科室收住患者往往合并多種疾病或并發癥，如內分泌科糖尿病患者、心內科冠心病患者、風濕疾病科強直性脊柱炎患者、腎內科膜性腎病患者、腫瘤以及外科大手術患者等在住院治療過程中并發急性腦梗死、靜脈血栓栓塞癥，創傷外科、神經外科等術后并發癲，外科手術后感染……對于這些非本專科疾病，醫生一般通過會診的方式處理，但會診醫生通常給予常規急性期處理意見，缺乏遠期評估與監護，專科臨床藥師在抗栓、抗癲、抗感染等藥物治療方面能發揮協助治療、藥學監護的作用。本例CVP植入食管癌患者出現靜脈血栓及感染，通過神經內科臨床藥師參與治療方案制訂及藥學監護，保障了腫瘤患者發生特殊并發癥時藥物治療的安全、有效，改善了患者的臨床結局。為臨床藥師探索參與專科外的重點患者相關疾病的臨床治療，逐步建立“專域化”藥學服務模式提供了參考。