藥物性肝損傷住院患者臨床特點回顧性分析*

楊煥芝，閆鴻麗，陳國兵，徐艷瓊，張仲安，張惠鋒

(1.昆明市第一人民醫院藥學部，昆明 650034；2.云南中醫藥大學藥劑教研室，昆明 650500；3.云南省第一人民醫院/昆明理工大學附屬醫院藥學部，昆明 650000；4.昆明醫科大學藥學院，昆明 650500)

據世界衛生組織統計，藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)已上升為全球死亡原因的第5位[1]。2019年中國大陸發布的最大規模DILI發生率及病因學研究結果顯示，我國普通人群每年DILI的發生率至少為23.80/10萬人，高于西方國家，已成為不容忽視的問題，主要可疑藥物包括中藥、草藥和膳食補充劑以及抗結核藥物等[2]。為了解某院收治的DILI 患者的臨床特點，促進臨床醫師和藥師更加全面、正確地認識該疾病，筆者對某院近5年DILI住院患者資料進行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1研究對象某三甲綜合醫院2014年1月1日—2018年12月31日期間出院診斷為DILI的住院患者。

1.2納入標準和排除標準

1.2.1納入標準①2014年1月1日—2018年12月31日期間入院治療的患者出院診斷包含 “藥物性肝損傷”或“藥物性肝病”或“藥物性肝炎”或“藥物性肝損害”或“藥物性肝硬化”或“藥物性肝衰竭”等提示可能為藥物引起的各種類型肝損傷病例。②符合2015 年版《藥物性肝損傷診治指南》診斷標準[3]。③患者資料完整，可以診斷DILI發生，并可計算RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)因果關系評分。④RUCAM評分≥6分。RUCAM量表根據評分結果將藥物與肝損傷的因果相關性分為5級，分別為極可能：>8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0分。

1.2.2排除標準①各種類型肝損傷出院診斷已明確排除藥物引起的可能性；②臨床關鍵資料信息不全，無法對DILI診斷做出臨床判斷及進行RUCAM評分；③接觸有毒化學物品引起的各種類型肝損傷。

1.3研究方法采用回顧性研究方法，調取可能為DILI住院患者的病歷，根據納入、排除標準入選病歷，詳細采集患者性別、年齡、飲酒史、吸煙史、引起DILI的可疑藥物、臨床表現、實驗室檢查等信息，選擇需要的數據輸入Excel，導入SPSS進行統計分析。

1.4臨床分型和嚴重程度分級參照2015版《藥物性肝損傷診治指南》[3]，臨床分型為：①肝細胞損傷型：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥3倍正常參考值上限(upper limit of normal value，ULN)且RUCAM評分≥5分；②膽汁淤積型：堿性磷酸酶(ALP)≥2倍ULN且RUCAM評分≤2分；③混合型：ALT≥3倍ULN，ALP≥2倍ULN，且2分

1.5預后判斷標準治愈：臨床癥狀及體征完全消失或明顯改善，膽紅素、ALT、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨酰轉肽酶、ALP等肝功能指標降至正常范圍；好轉：臨床癥狀及體征較之前好轉，上述肝功能指標較治療前下降>50%。有效：臨床癥狀及體征較之前好轉，上述肝功能指標較治療前持續下降明顯，但未達到50%。未愈：癥狀體征無改善，肝功能指標改善不明顯或病情加重，自行出院為治療無效。死亡：住院期間因DILI死亡[2]。

2 結果

近5年出院診斷為DILI的患者共222例，按照診斷標準、納入標準及排除標準篩選后最終入組72例。

2.1性別和年齡72例DILI患者中，男16例(22.22%)，女56例(77.78%)，男女比例為1：3.5。年齡中位數為41(30.25～54.75)歲，≤20歲5例(6.94%)，>20～40歲31例(43.06%)，>40～60歲29例(40.28%)，>60歲7例(9.72%)。

2.2民族我省是多民族聚集地區，DILI患者中，漢族64例(88.89%)，彝族4例(5.56%)，白族和壯族各2例(各2.78%)。

2.3吸煙、飲酒史和過敏史DILI患者中，只有吸煙史10例(13.89%)，只有飲酒史1例(1.39%)，既有吸煙史又有飲酒史5例(6.94%)，無吸煙和飲酒史56例(77.78%)。72例患者中，有過敏史有9例(12.50%)，無過敏史63例(87.50%)。

2.4體質量指數(BMI)DILI患者中，正常體質量組[18.5 kg·(m2)-1≤BMI<24 kg·(m2)-1]42例，低體質量組[BMI<18.5 kg·(m2)-1]5例，超重組[BMI≥24 kg·(m2)-1]25例。

2.5合并疾病72例DILI患者中，合并高脂血癥12例，高血壓2例，糖尿病2例，高脂血癥合并高血壓3例，心血管疾病7例，肝臟疾病20例，腎臟疾病11例。

2.6可疑藥物

2.6.1可疑藥物的分類72例患者中，引起DILI的前三位藥物分別為中藥、抗腫瘤藥物、抗菌藥物。見表1。

表1 致DILI的藥物種類

2.6.2可疑藥物給藥途徑72例DILI患者中，有43例(59.72%)患者可疑藥物給藥途徑為口服，其次為肌內注射22例(30.56%)，靜脈注射6例(8.33%)，其他途徑1例(1.39%)。

2.7患者用藥至發病時間72例患者中，有2例患者未停藥，有1例患者在停藥15 d后出現肝損傷，1例患者為再次用藥26 d后出現肝損傷，其余68例患者從用藥至發病時間為2～365 d，中位時間10(8.00～22.75)d，最常見的是>7～14 d。見表2。

表2 DILI患者用藥至發病時間

2.8臨床表現72例患者中，能夠耐受而無任何臨床癥狀及體征，僅在體檢時發現肝功能異常者33例(45.83%)。見表3。

表3 DILI患者臨床表現

2.9實驗室檢查主要為肝功能指標異常，部分患者同時出現多項檢驗指標異常。起病時肝功能指標：ALT升高和AST升高各70例(各97.22%)；γ-谷氨酰轉肽酶升高52例(72.22%)；ALP升高和總膽紅素升高各41例(各56.94%)；總蛋白降低16例(22.22%)；白蛋白升高1例(1.39%)，降低24例(33.33%)；球蛋白升高12例(16.67%)。腎功能：肌酐升高3例(4.17%)。血常規：白細胞升高6例(8.33%)；紅細胞升高15例(20.83%)；紅細胞沉降率升高2例(2.78%)；血紅蛋白升高14例(19.44%)；血小板升高4例(5.56%)。

2.10臨床分型及RUCAM評分72例DILI患者中，肝細胞損傷型DILI最多。肝細胞損傷型55例(76.39%)，混合型13例(18.06%)，膽汁淤積型4例(5.56%)。RUCAM評分6分25例(34.72%)，7分17例(23.61%)，8分10例(13.89%)，9分18例(25.00%)，10分2例(2.78%)。

2.11嚴重程度分級72例DILI患者中，1級39例(54.17%)，2級11例(15.28%)，3級9例(12.50%)，4級13例(18.06%)，5級0例。

2.12保肝藥物和激素使用情況72例DILI患者中，71例患者給予了保肝藥物治療，13例患者給予糖皮質激素治療。涉及的保肝藥物主要有多烯磷脂酰膽堿注射液(膠囊)、注射用還原型谷胱甘肽鈉、復方甘草酸單胺S氯化鈉注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸膠囊、異甘草酸鎂注射液、復方甘草酸苷注射液。71例患者中，保肝藥物單用8例(11.27%)，雙聯29例(40.85%)，三聯21例(29.58%)，四聯9例(12.68%)，五聯4例(5.63%)。

2.13DILI患者臨床轉歸所有患者一經診斷為DILI，均立即停用可致肝損傷的相關藥物，給予對癥治療后，治愈4例(5.56%)，好轉13例(18.06%)，有效18例(25.00%)，未愈35例(48.61%)，自動出院2例(2.78%)，出院時無患者死亡。

3 討論

72例DILI患者以女性為主，但一些大規模或前瞻性流行病學研究并沒有證實DILI 患者存在明顯性別差別，一項來自日本前瞻性研究結果顯示女性占比59.28%[4]，但2019年中國大陸地區DILI的發生率及病因的研究收集25 927例DILI 患者數據，顯示男性(50.83%)占比高于女性(49.17%)[2]。許多藥物在男性和女性中的藥動學和藥效學不同，這些藥物可能導致不同的藥物療效和毒性結果[5]。72例DILI患者年齡中位數為41歲，低于日本的中位年齡數61歲[4]，但冰島前瞻性研究提示，隨著年齡的增長DILI發生率顯著增加，發病率最高人群>80歲，在不同年齡組男女之間發病率沒有顯著差異[6]。

研究顯示，飲酒、心血管疾病、高血壓、糖尿病與DILI的發生無顯著相關性，但與血脂異常顯著相關，而發生嚴重DILI的風險與飲酒和血脂異常相關[7]。本研究為合并高脂血癥12例，有飲酒史6例。有研究報道[7]，有過敏史的患者患DILI的風險比無過敏史的患者高1～2倍，飲酒患者DILI發病率增加6～7倍。本研究中有9例(12.50%)有過敏史，有過敏史的患者可能對代謝物或部分藥物過敏，與藥物接觸后發生DILI。

可引起DILI的藥物種類較多，而引起DILI的藥物種類在不同的地域有差異[8]。在中國引起DILI的藥物主要為中藥、草藥和膳食補充劑以及抗結核藥物[2]。本研究中引起DILI的前3位藥物是中藥、抗腫瘤藥和抗菌藥物。本研究中引起DILI的給藥途徑排在首位的是口服給藥，與潘晨等[9]、張林祥等[10]研究結果一致。研究發現，口服藥物較高的日劑量和廣泛的肝臟代謝，是誘發肝毒性的獨立危險因素[11]。本研究中患者用藥至發病時間最短2 d，最常見的是8～14 d，中位時間10 d，但有報道可疑藥物攝入與DILI識別的中位時間為30 d[12]。臨床醫師可在藥物出現 DILI 的高發時期加強監測，做到早發現，早治療。

本研究發現，與病毒、乙醇等引起的肝損傷臨床表現相比，DILI無特異性癥狀，主要表現為納差、乏力、皮膚鞏膜黃染、厭油膩、惡心、嘔吐等，少數患者有發熱現象，與文獻[12-13]研究結果一致。本研究中無任何臨床癥狀患者占45.83%，僅在用藥期間檢查發現肝功能異常。提示醫生應詳細了解藥物不良反應，密切關注患者檢查指標，及早發現無癥狀的 DILI。

基于受損靶細胞類型的分類，本研究中DILI類型以肝細胞損傷型最多見，其次為混合型和膽汁淤積型，與文獻[2，4，11]報道一致。目前普遍認為臨床分型與預后有關，有研究發現患者病程和臨床結局在不同的肝臟損傷類型之間有顯著差異，膽汁淤積型患者的中位病程為86 d，比肝細胞損傷型(41 d)和混合型(56 d)患者的病程更長。肝細胞損傷型患者的治愈率(88.9%)高于膽汁淤積型(66.0%)和混合型DILI(76.3%)[14]。所以對患者DILI進行臨床分型，有利于監測患者病情發展，預測患者病程及預后等具有重要的臨床意義。

保肝藥物種類繁多，相同作用機制的保肝藥物重復用藥、聯合用藥品種數不合理、違反禁忌證用藥等現象較常見。本研究中3種及以上保肝藥物聯合使用占47.89%，因為不同類型DILI，不同保肝藥物療效不同，針對性治療能縮短療程，提高保肝藥物治療效果[15]。在治療DILI時不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯合應用[3]。

72例DILI患者中，1級(輕度肝損傷)患者39例，大多數患者從嚴重程度分級來看，病情較輕。多數患者在停藥后肝功能即恢復正常，必要時可給予保肝、對癥、支持治療。本研究顯示預后良好(治愈、好轉和有效)患者共占48.61%，同王全華等[16]研究的結果基本一致，但有研究顯示患者治愈率達85.4%[14]。本研究是一個回顧性研究，缺乏門診隨訪數據，只有部分患者查到了復診結果，一部分患者雖已較發病初時臨床癥狀明顯好轉，但肝功能指標仍未達到治愈或好轉標準，因此治愈或好轉率不高。

綜上所述，本研究中引起DILI前3位藥物為中藥、抗腫瘤藥物和抗菌藥物，給藥途徑以口服為主。DILI臨床表現缺乏特異性，最常見的類型是肝細胞損傷型，肝損傷程度1級占比最高。DILI 患者大多數預后良好。本研究是回顧性研究，很多混雜因素難以控制，有待擴大樣本量或進行前瞻性研究。