雷珠單抗康柏西普玻璃體注射聯合AGV治療新生血管性青光眼的效果及對房水VEGF IL-6水平的影響

王 茜，趙曉霞，吳 娟，李海青，秦小萍

(青海省西寧市第一人民醫院眼科，青海 西寧 810000)

新生血管性青光眼(Neovascular glaucoma，NVG)在臨床上治療較為棘手，虹膜和前房角新生血管收縮牽拉導致房角關閉，引起眼壓急劇升高從而造成不可逆的視功能損傷[1]。NVG的治療以原發病治療、降低眼壓和減少新生血管生成為主，發展至臨床Ⅲ期憑借藥物難以控制眼壓，需進行手術治療，而Ahemd青光眼引流閥(Ahemd glaucoma valve，AGV)是降低眼壓常用的術式。研究表明[2]，虹膜、前房角表明新生血管極易在術中、術后發生破裂造成濾過口和引流管堵塞，導致手術失敗，而血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)對新生血管生成有一定的誘導作用，因而術前使用抗VEGF藥物有助于手術的順利進行。雷珠單抗、康柏西普是近幾年臨床眼科常用的抗VEGF藥物，本研究旨在探討兩種藥物與AGV聯用治療NVG的療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料：選取2017年12月至2019年12月我院收治的NVG患者96例，對所有患者臨床資料進行回顧性分析。納入標準：①年齡≥20歲，性別不限；②單眼患病，NVG臨床分期為Ⅲ期；③全身和局部最大量藥物治療后眼壓仍高于21mmHg；④均于我院完成AGV植入術；⑤患者自愿簽署知情同意書。排除標準：①合并眼部炎癥、感染性疾病或結膜瘢痕化者；②合并其他眼部手術者；③由眼內腫瘤引發的繼發性NVG；④入院前接受過抗VEGF藥物治療；⑤對研究藥物過敏；⑥合并AGV植入術禁忌癥，如合并嚴重糖尿病、心血管疾病或腎功能不全，眼部有外傷史。根據治療方案不同將患者分為雷珠單抗組(A組，34例)、康柏西普組(B組，33例)和對照組(C組，29例)。三組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經醫學倫理委員會審核通過。

表1 三組患者一般資料比較

1.2治療方法：所有患者針對原發疾病進行對癥治療，采用AGV植入術治療青光眼。AGV置入術：①行球后睫狀神經阻滯麻醉；②分離固定外直肌、剪開肌間膜暴露鞏膜至赤道后；③擬放入引流盤處，棉片貼敷3～5min，300mL平衡鹽溶液反復沖洗術區；④將引流閥置入術野，測試引流通暢后固定于鞏膜，前端距角膜緣8～10mm；⑤采用23G針頭沿角膜緣穿刺入前房，修剪引流管口成45度，插入前房2mm；⑥固定外引流管于鞏膜面，取異體鞏膜覆蓋縫合。術后予以托吡卡胺、普拉洛芬、妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼。C組患者術前不予處置，A組和B組患者術前3～7d經玻璃體腔注射抗VEGF藥物。注射方法：患者取仰臥位，常規散瞳、消毒鋪巾、開瞼，眼球局部表面麻醉，依次用碘伏、生理鹽水清潔術區，距角膜緣3.5～4.0mm處垂直進針，A組注射雷珠單抗注射液(生產企業：瑞士Novartis Pharma Stein AG，規格：10mg/mL，批準文號：注冊證號S20110085)0.5mg，B組注射康柏西普眼用注射液(生產企業：成都康弘生物，規格：10mg/mL，批準文號：國藥準字S20130012)0.5mg。術后隨訪時間為6個月。

1.3觀察指標：①觀察患者虹膜和房角表面新生血管消退情況。②眼壓：分別于術前、術后2周、1個月、3個月、6個月檢測患者眼壓。③視力：分別于術前、術后6個月采取國際標準視力表檢測患者視力水平。與術前比較，術后6個月視力提高1行以上為視力提高；視力下降1行以上為視力下降；其他情況為視力無改變。④A組、B組患者在玻璃體腔注射藥物之前和術后由眼科醫生采集房水，C組在術前術后同一時期采集房水0.1mL，采取酶聯免疫吸附法檢測VEGF、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。⑤記錄術后患者發生并發癥情況。

2 結 果

2.1三組患者新生血管消退情況比較：A組患者34眼中，32眼(94.12%)虹膜和房角表面新生血管在術后2～7d完全消退，2眼(5.88%)部分消退；B組33眼中，30眼(90.91%)虹膜和房角表面新生血管在術后3～7d完全消退，3眼(9.09%)部分消退，殘留血管明顯萎縮；C組患者29眼中，虹膜和房角仍存在新生血管，三組比較差異有統計學意義(χ2=75.847，P<0.05)，A與B組比較差異無統計學意義(χ2=0.012，P>0.05)，C組與A組、B組比較差異具有統計學意義(χ2=55.469、51.080，P<0.05)。

2.2三組患者手術前后眼壓比較：術前和術后2周、1個月、3個月、6個月，三組眼壓的組間、時間點、組間×時間點比較差異有統計學意義(P<0.05)，三組患者術后2周、1個月、3個月、6個月的眼壓均較術前明顯降低(P<0.05)，A組、B組術后各時間點眼壓均低于C組(P<0.05)，但A、B兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組患者手術前后眼壓比較

2.3三組患者術后6個月視力比較：三組視力情況對比，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 三組患者術后6個月視力比較n(%)

2.4三組患者治療前后房水VEGF、IL-6水平比較：三組患者治療后房水VEGF、IL-6水平均較治療前降低(P<0.05)，且三組上述指標治療前后差值對比，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 三組患者治療前后房水VEGF IL-6水平比較

2.5三組患者并發癥發生率比較：三組患者并發癥發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 三組患者并發癥發生率比較n(%)

3 討 論

NVG發病機制較為復雜，多繼發于眼部缺血性疾病，一般認為與視網膜缺血缺氧性病變引起的促血管生長因子在房水中過度表達有關[3]。VEGF可誘導眼內新生血管形成，當前房角和虹膜表面血管收縮時可引起周圍組織粘連，因房水外流受阻而導致眼壓持續性升高，故而治療NVG的關鍵在于降低眼壓、抑制新生血管生成[4]。

青光眼引流閥植入前房后可有效降低眼壓，是治療NVG的常見方法，其中AGV作為前房引流裝置的代表產品使用的是單向壓力敏感控制閥門，可有效避免房水過度引流造成的淺前房、低眼壓等并發癥，安全性較高，臨床應用較為廣泛[5]。但單純使用AGV治療時，手術操作可能造成新生血管出血，堵塞過濾口和引流通道，導致眼壓無法降低，手術失敗。臨床研究表明[6]，VEGF過度表達是誘發新生血管生成的主要機制之一，因此術前使用抗VEGF藥物可促進新生血管消退并抑制其生成。本研究中，單純使用AGV治療的C組患者術后前房出血、引流管堵塞發生率較高，注射抗VEGF藥物的A、B組患者其發生率則相對較低，但組間比較無顯著差異性，可能與入選病例過少有關。三組患者其他并發癥發生率比較也無明顯差異性，表明術前使用抗VEGF藥物具有較高安全性。

抗VEGF藥物中雷尼單抗、貝伐單抗應用較為廣泛，但貝伐單抗被批準為抗癌藥物，是眼科疾病非適應證用藥，而雷尼單抗單價偏高，2種藥物治療NVG較為受限[7]。康柏西普在2014年國內上市后被廣泛應用于新生血管性眼疾病的治療，作為一種新型的抗VEGF藥物，其療效已得到臨床認可[8]。本研究結果顯示，A、B組患者虹膜和房角表面新生血管在術后均明顯消退，C組患者則仍可見新生血管，再次證實了康柏西普、雷尼單抗對新生血管的抑制作用?？刂蒲蹓菏侵委烴VG關鍵，三組患者術后2周、1個月、3個月、6個月的眼壓均較術前明顯降低，說明AGV可顯著降低眼壓，A組、B組術后眼壓低于C組，則表明術前使用抗VEGF藥物有利于提高手術療效，但A、B兩組間比較差異不顯著，證明雷珠單抗、康柏西普兩種藥物治療NVG的療效相當。

除眼壓外，AVG治療NVG對患者視力也有一定程度的影響，本研究結果顯示，A、B組患者術后6個月時視力改善情況好于C組，但A、B兩組間比較差異無統計學意義，提示術前玻璃體腔注射雷珠單抗、康柏西普有利于視力改善，且兩種藥物改善效果較為一致。IL-6不僅可介導機體炎癥反應，還可調節VEGF在體內表達。本研究發現，術后三組患者房水中VEGF、IL-6水平均下降，且A、B組低于C組，表明術前使用抗VEGF藥物可有效減少房水中血管活性物質和炎性因子生成，有利于提高手術成功率，A、B兩組間比較無顯著差異則表明雷珠單抗、康柏西普具有同等療效。我院自2017年開始在眼科使用康柏西普對NVG患者進行治療，未發現有明顯的不良反應發生，為探討該藥物的治療效果，本研究將其與雷尼單抗的治療效果進行對比，發現療效無顯著差異，提示可繼續使用該藥物進行治療。

綜上所述，玻璃體注射雷珠單抗或康柏西普聯合AGV治療NVG療效和安全性可靠，可有效降低眼壓、改善視力，促進新生血管消退，抑制房水中血管活性物質和炎性因子表達，且兩種藥物的治療效果相當。但本研究隨訪時間為6個月，入選病例較少，且抗VEGF藥物價格昂貴，得到的結論存在一定局限性，其遠期療效尚需進行大樣本多中心研究證實。