槐杞黃顆粒治療慢性濕疹的療效及對干擾素-γ、白細胞介素-4水平的影響

何 諧 郝思雨 張 宇 黨 林

1.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院皮膚科，黑龍江哈爾濱 150081；2.深圳市人民醫院皮膚科，廣東深圳 518020

濕疹是一種常見的炎癥性皮膚病，發病機制尚不明確，可能與免疫異常、皮膚屏障功能障礙及微生物相關[1]。其免疫學機制主要是Th1/Th2失衡引起的細胞因子分泌紊亂，其中Th2細胞過度應答導致細胞因子白細胞介素（IL）-4、IL-13等升高，而Th1型細胞因子干擾素（IFN）-γ、IL-2等則降低[2]。濕疹分為急性、亞急性及慢性濕疹，慢性濕疹常由前兩者遷延而成，易反復發作，嚴重降低患者的生活質量。因此，尋求有效且復發率低的治療方案仍是當前的研究重點。本研究將槐杞黃顆粒與糠酸莫米松乳膏聯合應用治療慢性濕疹，評估其療效及安全性，并通過觀察治療前后細胞因子IFN-γ、IL-4的變化，探討可能的作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1—6月于哈爾濱醫科大學附屬第二醫院（我院）皮膚科門診就診的60例慢性濕疹患者，按就診順序編號，應用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組。治療組30例，男13例，女17例，年齡19～55歲，平均（36.87±10.19）歲，病程6個月至5年，平均（2.51±1.03）年，濕疹面積及嚴重度指數（EASI）評分（8.00±1.99）分，瘙癢程度評分（2.40±0.67）分；對照組30例，男16例，女14例，年齡20～56歲，平均（35.40±8.89）歲，病程6個月至4.5年，平均（2.83±0.96）年，EASI評分（8.30±1.76）分，瘙癢程度評分（2.43±0.73）分。兩組患者的性別、年齡、病程及疾病嚴重程度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬對實驗內容知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《中國臨床皮膚病學》[3]中慢性濕疹診斷標準的患者，即患處皮膚肥厚，皮損呈棕紅色或灰色，伴苔蘚樣變、鱗屑及色素改變，自覺瘙癢，反復發作；②符合中醫濕疹陰虛血燥證的診斷標準[4]，主癥為皮損粗糙肥厚，苔蘚樣變，伴嚴重瘙癢；次癥為口干或手足心熱，舌紅，苔少，脈細；③年齡18～60歲，性別不限；④皮損相對局限，1%體表面積≤皮損面積≤10%體表面積；⑤同意作為此次臨床研究的對象，簽署知情同意書者。

排除標準：①對本研究中的藥物過敏者；②1個月內使用過抗組胺藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑治療者；③伴有嚴重心臟、肝臟、腎臟功能障礙及其他免疫系統疾病者；④妊娠期和哺乳期婦女；⑤合并其他皮膚疾病者；⑥合并細菌、病毒、真菌感染者；⑦合并其他過敏性疾病者；⑧糖尿病患者。

1.3 方法

治療方法：對照組給予糠酸莫米松乳膏（商品名：艾洛松，含0.1%糠酸莫米松，上海先靈葆雅制藥有限公司，5 g/支，國藥準字H19991418）外用治療，每日一次。治療組在外用糠酸莫米松乳膏的基礎上，另口服槐杞黃顆粒（商品名：還爾金，啟東蓋天力藥業有限公司，10 g/袋，國藥準字B20020074），每日2次，一次10 g。兩組療程均為4周，治療期間不使用其他藥物。

細胞因子檢測方法：于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血3 ml，肝素抗凝，離心分離血清，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清IFN-γ及IL-4水平，試劑盒產自上海晶抗生物工程有限公司，嚴格遵照試劑盒說明進行操作。

1.4 觀察指標

①治療前后評估患者濕疹面積和嚴重程度，計算EASI評分，觀察治療后EASI評分改善情況；②治療前后評估患者的瘙癢程度，觀察治療后瘙癢程度評分改善情況；③治療前后測定患者血清IFN-γ及IL-4水平，觀察治療后兩者的變化情況；④治療前后檢查兩組患者血常規及肝腎功能，觀察治療后的變化情況，并記錄治療過程中出現的不良反應；⑤在治療后第3個月進行隨訪，觀察患者的復發情況。

1.5 評價標準

1.5.1 療效評估 采用趙辨教授改良的EASI評分標準，按照皮損面積和嚴重程度進行評分[5]。①皮損面積評分將體表分為頭/頸部（H）、上肢（UL）、軀干（T）及下肢（LL）四部分，各占體表面積的10%、20%、30%、40%，四個部位分別評價皮損面積，無皮 損 計0分，皮損＜10%計1分，10%～19%計2分，20%～49%計3分，50%～69%計4分，70%～89%計5分，≥90%計6分；②皮損嚴重程度評分需觀察紅斑（E）、水腫/丘疹（I）、表皮剝脫（Ex）、苔蘚化（L）及滲出/結痂（Ei）五項表現，并按嚴重程度計分，無皮損計0分、輕度計1分、中度計2分、重度計3分。各部位EASI評分=（E+I+Ex+L+Ei）×皮損面積評分×該部位占體表面積比例，各部位分值相加即為EASI總分值。療效指數=（治療前EASI評分?治療后EASI評分）/治療前EASI評分×100%。臨床療效分為四級[6]：痊愈為療效指數＞90%；顯效為療效指數60%～90%；好轉為療效指數20%～59%；無效為療效指數＜20%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數）/總例數×100%。

1.5.2 瘙癢評估 根據瘙癢程度及對生活質量的影響進行評分[7]：0分為無瘙癢；1分為輕度瘙癢，不影響日常生活和睡眠；2分為中度瘙癢，影響日常生活和睡眠，尚能耐受；3分為重度瘙癢，嚴重影響日常生活和睡眠。

1.6 復發判定

治療后第3個月對痊愈及顯效患者進行隨訪，計算EASI評分。復發指數=（治療前EASI評分?隨訪時EASI評分）/治療前EASI評分×100%。復發指數＜60%判定為復發，復發率=復發例數/（痊愈例數+顯效例數）×100%。

1.7 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。計數資料以百分數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后EASI評分及瘙癢程度評分比較

治療前，兩組EASI評分及瘙癢程度評分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組EASI評分及瘙癢程度評分均較治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，治療組EASI評分及瘙癢程度評分均低于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后兩組EASI評分及瘙癢程度評分比較（±s，分）

表1 治療前后兩組EASI評分及瘙癢程度評分比較（±s，分）

組別 n EASI評分 瘙癢程度評分治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對照組 30 8.30±1.76 3.07±1.94 16.322 0.000 2.43±0.73 1.07±0.58 15.272 0.000治療組 30 8.00±1.99 2.10±1.55 14.139 0.000 2.40±0.67 0.70±0.47 17.405 0.000 t值 0.632 2.140 0.184 2.690 P值 0.530 0.037 0.855 0.009

2.2 兩組治療后療效比較

治療后，兩組痊愈率、顯效率、好轉率及無效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組總有效率為86.67%（26/30），對照組總有效率為63.33%（19/30），治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療后兩組的療效比較[n（%）]

2.3 兩組治療后3個月復發情況比較

兩組痊愈和顯效的患者治療后第3個月隨訪，治療組2例患者復發，復發率為7.69%（2/26），對照組7例患者復發，復發率為36.84%（7/19），治療組復發率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療后3個月兩組的復發情況比較[n（%）]

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

治療4周后復查兩組患者的血常規及肝腎功能，與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組患者均未出現嚴重不良反應。治療期間，治療組有2例患者出現腹部不適及輕微腹瀉，1例患者出現局部瘙癢、刺痛及灼熱感，均未行特殊處理，癥狀自行緩解，未影響治療。對照組1例患者出現局部干燥、瘙癢及脫屑，給予保濕劑外用后癥狀緩解，并繼續治療。治療組和對照組的不良反應率分別為10.00%（3/30）和3.33%（1/30），兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.268，P=0.605＞0.05）。

2.5 兩組治療前后血清IFN-γ、IL-4水平比較

治療前，兩組患者血清IFN-γ、IL-4水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組血清IFN-γ水平較治療前升高，IL-4水平較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，對照組血清IL-4水平較治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05），IFN-γ水平與治療前相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組IL-4水平低于對照組，IFN-γ水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組血清IFN-γ、IL-4水平比較（±s，ng/L）

表4 治療前后兩組血清IFN-γ、IL-4水平比較（±s，ng/L）

組別 n IL-4 IFN-γ治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對照組 30 76.46±18.76 49.16±20.21 5.421 0.000 31.66±12.90 34.93±12.09 1.011 0.316治療組 30 73.85±21.58 36.03±13.93 8.063 0.000 36.29±13.91 43.22±11.19 2.125 0.038 t值 0.499 2.928 1.335 2.755 P值 0.620 0.005 0.187 0.008

3 討論

濕疹是一種常見的炎癥性皮膚病，其發病的內在因素包括遺傳易感性、免疫功能異常及皮膚屏障功能障礙，外在因素包括環境或食物刺激、微生物、心理因素等[1]。濕疹的免疫學機制與Th2優勢應答有關，Th2細胞分泌的IL-4、IL-5、IL-13及IL-31等細胞因子誘導嗜酸性粒細胞增多和免疫球蛋白E（IgE）產生，參與過敏性炎癥的發生，并介導瘙癢的產生[8]。慢性濕疹發病率高，病程遷延，易反復發作，嚴重影響患者的生活質量。目前治療上主要以外用糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑及口服抗組胺藥物為主，雖然能夠在一定程度上緩解病情，但停藥后容易復發，有一定局限性，因此尋求新的用藥方案非常重要。有研究表明一些中藥如復方甘草酸苷、苦參堿等具有調節Th1/Th2平衡的作用，對濕疹具有理想的治療效果[9-10]。因此，從調節免疫功能的角度出發，糾正Th1/Th2失衡，也許是濕疹的新治療方法。

中醫學認為濕疹是在稟賦不耐的基礎上，由飲食不節、素體虛弱或濕熱蘊久等因素引起，主要分為風熱蘊膚證、濕熱浸淫證、脾虛濕蘊證及陰虛血燥證四種證型[4]。陰虛血燥證常見于慢性濕疹，治療上應滋陰養血，潤燥止癢。槐杞黃顆粒是一種中藥復方制劑，具有益氣養陰的功效，適用于兒童或成人體質虛弱的治療，目前廣泛應用于免疫相關性疾病如腎病綜合征、支氣管哮喘等的輔助治療[11]。糠酸莫米松乳膏是一種中效糖皮質激素，具有抗炎、抗過敏及免疫抑制作用，是慢性濕疹的一線外用藥物。本研究將槐杞黃顆粒與糠酸莫米松乳膏聯合應用治療慢性濕疹，觀察臨床療效及治療后血清細胞因子IFN-γ、IL-4水平的變化，從而探討槐杞黃顆粒治療慢性濕疹的可能機制。

槐杞黃顆粒由槐耳菌質、枸杞子及黃精組成，三種成分均具有免疫調節作用。槐耳可通過調控巨噬細胞和T細胞功能，調節細胞因子水平并抑制NLRP3炎性小體的活化，進而發揮重要的免疫調節作用[12]。此外，槐耳還具有抑制細胞增殖及抗血管生成的作用[13]。Su等[14]研究證實槐杞黃顆粒可通過抑制細胞周期G1期，有效抑制皮膚角質形成細胞增殖。枸杞子含有枸杞多糖、甜菜堿、氨基酸、礦物質和維生素等多種成分。現代藥理學研究表明，枸杞多糖對于免疫系統具有重要調節作用，不僅促進T細胞、B細胞的增殖，還可作用于固有免疫細胞，增強樹突狀細胞的抗原提呈能力及巨噬細胞的吞噬活性[15]。黃精可通過促進T細胞、B細胞的增殖及巨噬細胞的吞噬作用而增強免疫功能，還具有抗炎、抗氧化的作用[16]。

本研究結果顯示，槐杞黃顆粒聯合糠酸莫米松乳膏治療4周后，患者EASI評分、瘙癢程度評分均較治療前及對照組明顯降低，總有效率明顯高于對照組，表明槐杞黃顆粒聯合糠酸莫米松乳膏治療慢性濕疹療效較好，優于單用糠酸莫米松乳膏。治療后3個月治療組復發率明顯低于對照組，表明外用糖皮質激素基礎上加用槐杞黃顆粒能夠降低慢性濕疹的復發率。治療期間兩組未出現嚴重不良反應，治療前后血常規及肝腎功能無明顯變化，兩組不良反應發生率相比差異無統計學意義，表明槐杞黃顆粒聯合糠酸莫米松乳膏治療慢性濕疹不良反應少，安全性較好。治療后，治療組血清 IFN-γ水平較治療前明顯升高，血清IL-4水平明顯降低，與對照組相比差異有統計學意義，表明槐杞黃顆粒治療慢性濕疹的作用機制可能與降低血清IL-4水平，升高IFN-γ水平，調節Th1/Th2平衡有關。機體內Th1與Th2處于動態平衡，Th1細胞產生IFN-γ、IL-2、TNF-α等細胞因子，介導細胞免疫應答；Th2細胞產生IL-4、IL-13、IL-31等細胞因子，輔助體液免疫應答，兩者分泌的細胞因子可相互拮抗。IFN-γ能夠以自分泌方式促進Th1細胞的增殖分化，同時抑制Th2細胞的分化。IL-4可參與IgE類別轉換，促進組胺及酶類物質的釋放，從而參與濕疹的過敏性炎癥反應[8]。IL-4還能夠抑制表皮中緊密連接的形成[17]，下調皮膚屏障相關蛋白及抗菌肽的水平[18]，與濕疹患者皮膚屏障功能的破壞密切相關。有研究表明槐杞黃顆粒具有調節Th1/Th2及Th17/Treg平衡的作用[19]，具體機制尚不明確，可能與其對JAK-STAT和MAPK等信號通路的調控相關[20]。本研究的結果也顯示槐杞黃顆粒可調節慢性濕疹患者的Th1/Th2平衡，其治療濕疹的作用可能與直接下調IL-4水平、抑制Th2過敏性炎癥有關，而復發率的降低可能與其上調IFN-γ水平、進一步拮抗IL-4作用而間接修復皮膚屏障有關，具體機制有待進一步研究。

綜上所述，本研究結果表明，槐杞黃顆粒聯合糠酸莫米松乳膏治療慢性濕疹具有較好的療效及安全性，可降低復發率，其作用機制可能與降低血清IL-4水平，升高IFN-γ水平，從而調節Th1/Th2平衡有關。但本研究具有一定的局限性，療程較短，納入病例較少，結果需要進一步臨床試驗證實。總之，槐杞黃顆粒與糠酸莫米松乳膏聯用治療慢性濕疹療效較好，有利于降低復發率，值得臨床推廣。