潰瘍性結腸炎疾病活動病理組織學評價指標的應用現狀

彭穎，徐麗紅，2*

既往潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）的活動度主要是通過臨床癥狀和內鏡觀察進行評估，忽略了黏膜完整性良好的UC患者的腸道黏膜可能存在持續顯微鏡下病理組織學炎癥。研究提示，持續顯微鏡下病理組織學炎癥可能和UC患者的疾病復發存在一定的關聯［1-2］，現臨床已將顯微鏡下腸黏膜病理組織學緩解作為評估UC治療療效及患者預后的指標之一。目前，有多種用于描述UC患者腸黏膜病理組織學改變的評分系統，主要包括True-love and Richard's評價指數、RILEY評分（RS）、Geboes分級標準、Nancy組織病理學指數、Robarts組織病理學指數（RHI）以及簡化的Geboes分級標準，但臨床醫生對各評分系統的臨床運用價值及如何合理應用尚未達成共識，因此本文收集大量臨床證據，對上述評分系統逐一進行評述，旨在為臨床醫生的應用提供幫助。

1 True-Love and Richard's評價指數

1956年TRUELOVE等［3］為了解UC患者疾病狀態與乙狀結腸鏡下表現和病理組織學特點之間的關系而對42例UC患者和24例非UC患者進行了對比分析，通過分析111個UC患者活檢標本發現，臨床緩解的患者中有半數以上的患者存在內鏡下或顯微鏡下組織病理學疾病活動，37%的乙狀結腸鏡檢查正常的患者存在著持續性的組織學炎癥，并以此研究制定了第一個UC病理組織學評分系統——True-Love and Richard's評價指數，該評分系統從黏膜結構、上皮細胞完整性、炎性細胞浸潤程度、糜爛和隱窩膿腫等方面對黏膜組織學炎癥嚴重程度進行評價，并分為3個等級：（1）無炎癥；（2）輕度至中度炎癥；（3）重度炎癥（詳見表1）。

表1 True-Love and Richard's評價指數內容Table 1 Truelove and Richard's index （TRI）

該評分系統分類簡單，雖對結腸黏膜炎癥定義進行了比較詳細的描述，但僅粗略評估了UC患者腸黏膜組織炎癥的嚴重程度，未對黏膜病理組織學緩解做出定義，且不能得出一個評分數值來直觀反映患者的疾病狀態。同時，其可靠性、有效性、與臨床的相關性目前也并未得到驗證［4］。所以，該評分系統臨床運用價值尚需進一步評估。

專家點評：

潰瘍性結腸炎是一種長期、慢性、反復發作的腸道非特異性炎性疾病，若出現大出血、中毒性巨結腸等并發癥則可危及患者生命，嚴重者需行全結腸切除術，因此判斷其緩解程度對于后續治療及預后均具有重要意義。既往研究表明內鏡下黏膜愈合程度越高則潰瘍性結腸炎患者臨床結局和預后越好，因此臨床多以癥狀消失和內鏡下黏膜愈合作為潰瘍性結腸炎治療目標。近年研究表明，持續的組織學炎癥與潰瘍性結腸炎復發、手術風險及結腸癌變等密切相關。

本文介紹了目前常用的潰瘍性結腸炎患者腸黏膜病理組織學改變評分系統，比較、分析了各評分系統的優缺點并指出應進一步制定全面的、符合臨床要求的評分系統，對臨床醫生根據研究和治療目的而選用合適的腸黏膜病理組織學評分系統及制定患者治療和監測方案有一定指導意義。

（北京大學第一醫院消化科 遲雁）

2 RILEY評分

1991年RILEY等［4］為判斷UC患者直腸顯微鏡下炎癥是否與其疾病預后密切相關而分析了82例處于內鏡下緩解狀態的UC患者的顯微鏡下組織學炎癥狀態，并建立了一個包含急性炎性細胞浸潤、隱窩炎癥、黏蛋白耗竭、表面上皮完整性、慢性炎性細胞浸潤、隱窩結構不規則6個評價指標的評分系統，稱為RILEY評分。該評分系統的每個評價指標均設立了4個等級，分別為無、輕度、中度、重度（詳見表2）。

表2 RILEY評分內容Table 2 RILEY score

與True-Love and Richard's評價指數相比，RILEY評分觀察的內容較為全面，評價等級較為詳細，但其等級評價無客觀分級標準、由病理學專家主觀判斷，且并未進行臨床廣泛驗證，故其與臨床和內鏡評分的相關性亦未可知。同時，RILEY評分的形成雖是以緩解期UC為基礎，但只觀察了與疾病活動相關的指標，并未探索與疾病長期緩解相關的指標，故其臨床應用具有局限性。

3 Geboes分級標準

2000年GEBOES等［5］為了制定重復性較好且能反映急慢性UC炎癥活動狀態的標準而建立了評估量表——Geboes分級標準（詳見表3）。目前，該評分系統是臨床上最常用的針對UC的組織學評分系統，其首次明確提出要使用活檢中病變最嚴重的區域來進行評價。Geboes分級標準包括主級別和子級別兩部分，其中主級別含有黏膜結構變化、慢性炎癥性浸潤、固有層嗜酸粒細胞浸潤、固有層中性粒細胞浸潤（與固有層嗜酸粒細胞浸潤合并為2級）、上皮中性粒細胞浸潤、隱窩破壞、糜爛和潰瘍等評估指標。隨著各指標組織病理學變化與疾病嚴重程度或活動度的權重性的增加，主級別分級逐級增加，同時依據各主級別病變嚴重程度設立子級別，對應得出量化的Geboes分級。現一般將Geboes分級＜3.2定義為組織學緩解，但也有文獻提出更嚴格的Geboes分級的臨界值，即將Geboes分級＜2B.0定義為組織學緩解［6］。

表3 Geboes分級標準內容Table 3 Geboes scale

Geboes分級標準和RILEY評分的不同之處在于Geboes分級標準在隱窩病變、黏膜完整性方面進行了逐步評估和更詳細的分級，對固有層炎性細胞浸潤也進行也更詳細的分類，且明確定義了UC的組織學緩解，能夠給臨床醫務工作者一個更直觀的數值來反映患者是否達到了組織學緩解標準。有研究顯示，Geboes分級標準與RILEY評分有很強的相關性［7］，這可能意味著Geboes分級標準在評價炎癥活動方面能得到與RILEY評分相似的結果，但由于其評估指標更加詳細和全面，故Geboes分級標準較RILEY評分更加適用于臨床。

近年來，許多研究者認為基底漿細胞增多癥是能預測UC復發的因素［8-12］，但Geboes分級標準并未納入這一評估標準，這可能是Gobose分級標準的不足之處。不過，目前還是有學者指出，當Geboes分級≥3.1時，UC的臨床復發增加和緩解期縮短，提示Geboes分級標準在一定程度上可用于預測患者的遠期預后［13］；另有研究顯示，結腸黏膜中嗜酸粒細胞增多可能預示著患者較低的住院率和手術率［14-15］，故Geboes分級標準可預測藥物治療的療效和為臨床緩解期UC患者的臨床治療決策提供幫助。現有循證證據表明，Geboes分級標準具有較高的可重復性，并與患者疾病狀態和內鏡下分級具有較高的一致性［5］。由于Geboes分級標準的分級復雜，非病理學專業人士使用困難，故其難以在一些基層醫療單位推廣應用。

4 改良版RILEY評分

2005年FEAGAN等［16］為了評估韋多珠單抗用于治療活動性UC的臨床效果，對RILEY評分進行了修改，提出了改良版RILEY評分（詳見表4）［17］。改良版RILEY評分中炎癥的等級分級給出了客觀的評價標準，并將腸黏膜整體炎癥狀態劃分為從0（無炎癥）到7（嚴重急性炎癥）的8個等級，這使得改良版RILEY評分較RILEY評分更具可行性，可更加直觀地反映炎癥的嚴重程度。但是該評分系統觀察指標僅包含了中性粒細胞浸潤、隱窩炎癥、黏膜完整性，剔除了隱窩結構等指標，相較于RILEY評分的觀察內容略不全面。

表4 改良版RILEY評分內容Table 4 Modified Riley score

整體而言，改良RILEY評分較RILEY評分更易于在臨床運用，但與RILEY評分有同樣的問題，未進行臨床驗證，其可靠性、有效性、臨床一致性未知，也未對UC黏膜組織病理學緩解做出定義，且系統未觀察與臨床遠期緩解相關的指標，后期臨床運用亦具有較大的局限性。

5 Nancy組織病理學指數

2017年Marchal-Bressenot等為了建立一個能有效評估UC疾病活動的評分系統而通過多元線性回歸和bootstrap創建了一個與全視野評估（GVE）最匹配的指數——Nancy病理學指數（詳見表5），并對其有效性、可靠性、反映性、與臨床的相關性進行了驗證［18］。Nancy組織病理學指數包括潰瘍、急性炎性細胞浸潤、慢性炎性細胞浸潤3個組織學評價指標，并根據急慢性炎性細胞的浸潤程度和潰瘍是否存在把疾病的活動程度劃分為從0（沒有組織學炎癥活動）到4（嚴重活動性疾病）的5個疾病活動級別，將Nancy指數≤1定義為組織學緩解。

表5 Nancy組織病理學指數內容Table 5 Nancy histological index

Nancy組織病理學指數與Geboes分級標準相比，其指標相對簡單，未對浸潤的炎性細胞進行分類描述，且不包含對隱窩結構改變的觀察，只從急、慢性炎性細胞浸潤及黏膜完整性3個方面進行評估分級。盡管如此，MAGRO等［19］利用隊列研究發現，在評判組織學緩解/疾病活動性時，Nancy組織病理學指數和Geboes分級標準之間有很強的相關性，兩個評分系統的臨床一致性是很好的。

與Geboes分級標準相比，Nancy組織病理學指數的主要優勢是其可靠性、相關性和有效性已經過驗證［18-19］，且Nancy組織病理學指數能夠比較直觀地反映UC患者腸黏膜炎癥的嚴重程度，臨床應用相對簡單、易行，具有較高的臨床實用性。但Nancy指數未對各評估指標的分級進行詳細的界定，指標評級由專業人士進行主觀判斷，故其臨床可靠性仍需要進一步探究。

6 Robarts組織病理學指數（RHI）

MOSLI等［20］認為Geboes分級標準和改良RILEY評分的有效性、反映性、臨床相關性存在缺陷，在大規模的臨床研究中不利于不同專家對同一疾病狀態的評判和對患者藥物治療效果的評判，易造成臨床決策的不一致，故其以Geboes分級標準為基礎，于2017年建立了Robarts組織病理學指數（詳見表6），并對其有效性、反映性、臨床相關性進行了充分的驗證。Robarts組織病理學指數將慢性炎性細胞浸潤、固有層中性粒細胞浸潤、上皮中性粒細胞浸潤以及糜爛或潰瘍劃分為4個等級，并將各指標分級進行計算，其計算公式為：Robarts組織病理學指數=1×慢性炎性細胞浸潤（4個等級）+2×固有層中性粒細胞浸潤（4個等級）+3×上皮層中性粒細胞浸潤（4個等級）+5×糜爛或潰瘍（結合Geboes分級標準5.1和5.2后4個等級），總分范圍從0（無疾病活動）到33（嚴重疾病活動）。Robarts組織病理學指數≤6定義為組織學緩解。

表6 Robarts組織病理學指數內容Table 6 Robarts histopathology index

Robarts組織病理學指數的可靠性和有效性已經過驗證，與患者疾病活動有較好的一致性［19-21］；且其可從分數上較為直觀地顯示出組織學活動/緩解。但是Robarts組織病理學指數也有局限性：首先，評估指標沒有Geboes評分全面；其次，參與創建Robarts組織病理學指數的均是經驗豐富的病理學家并在項目評分上接受了嚴格的培訓，但Robarts組織病理學指數未對各評估指標如何分級進行定義，而是由專業人士進行主觀判斷，因此其可能不適合其他經驗不足的臨床研究人員使用；最后，Robarts組織病理學指數需要對多個指標評估之后進行計算才能得出，這可能也會影響其臨床運用。

總之，Robarts組織病理學指數、Nancy指數和Geboes分級標準均有不完善的地方，且不可互相替代。如Robarts組織病理學指數的評估指標雖然較Nancy指數詳細，并在急性炎性細胞浸潤中對固有層和上皮層的中性粒細胞浸潤分別進行了評價，但卻較Geboes分級標準簡單，未對黏膜結構變化和隱窩改變進行描述；Robarts組織病理學指數與Geboes分級標準在評價疾病組織學活動程度方面具有強相關性，但是在評價疾病組織學緩解方面一致性較低，而Nancy指數和Geboes分級標準在評價疾病組織學緩解方面一致性較高［20-22］。故臨床需要尋找更為完善的評分體系。

7 簡化的Geboes分級標準

由于臨床上用于評價UC疾病活動的評分系統在臨床實踐中的使用復雜，JAUREGUI-AMEZAGA等［22］于2017年在臨床上最常使用的Geboes分級標準基礎上進行了修改，開發了簡化的Geboes分級標準（詳見表7），其評價指標包括炎癥活動情況、基底漿細胞、固有層嗜酸粒細胞、固有層中性粒細胞、上皮中性粒細胞、隱窩和表面上皮損傷等。

表7 簡化的Geboes分級標準內容Table 7 Simplified Geboes score

簡化的Geboes分級標準與Geboes分級標準的主要區別是簡化的Geboes分級標準將Geboes分級中的4級和5級合并成4級，且每個評價指標只定義了3個子級別，較Geboes分級標準簡單。此外，簡化的Geboes分級標準還特別納入了基底漿細胞增多癥作為評價指標。基底漿細胞增多癥指在隱窩基底和肌層黏膜之間的一個隱窩的寬度中存在3個或更多漿細胞［23］。近來多項研究表明，漿細胞增多癥提示在內鏡下正常的黏膜中可能存在活動性炎癥，是疾病復發的預測因子，且與潰瘍性結腸炎相關的嚴重活動性炎癥的早期特征相關［12，17，23］。

有研究顯示，簡化的Geboes分級標準在觀察者間有很好的一致性，且相較于Geboes分級標準、Robarts組織病理學指數、Nancy組織病理學指數等運用起來更為簡便［24］。簡化的Geboes分級標準包括了與炎癥活動和/或復發預測相關的所有變量，如基底漿細胞增多癥及嗜酸粒細胞浸潤，可能有利于組織學評估的炎癥性腸病臨床試驗的開展及UC的早期診斷。但簡化的Geboes分級標準只包含了與活動性疾病相關的變量，不包含與診斷相關的功能，故其只能在診斷已經明確的情況下使用，且其可靠性、相關性和有效性也尚未進行正式驗證。

8 小結

UC是一種慢性、復發性腸黏膜免疫異常介導的腸道疾病。在UC的不同階段，腸道黏膜和全身免疫特征均不相同［25］，及時識別疾病階段有利于制定出更合理的診療方案；同時，將組織學緩解作為臨床治療目標可能會使UC患者接受更長時間的治療，但也會使更多的UC患者獲得更長久的緩解期，減少UC復發率。故準確評估UC組織病理學分級對UC的臨床治療決策有著重要的參考價值。準確全面地評估UC疾病活動需要臨床、內鏡以及組織病理學評價三者的結合，其中組織病理學評價可能更具有臨床指導意義，但是現有的評分系統均存在不同程度的缺陷，尚需進一步完善。未來需要進一步探索并制定一個評價指標全面、級別定義描述詳細、能直觀反映疾病活動/緩解且臨床使用相對簡單、一致性較好的最優化病理組織學評分系統。

作者貢獻：徐麗紅進行文章的構思與設計、論文修訂；彭穎負責量表的查詢和收集，并撰寫論文：彭穎、徐麗紅負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。