雙抗治療輕型缺血性卒中或短暫性腦缺血發作
——從臨床指南到真實世界研究

任靜，王永樂，劉亭亭，牛小媛*

輕型缺血性卒中（簡稱輕型卒中）和短暫性腦缺血發作（TIA）屬于非致殘性缺血性腦血管事件（nondisabling ischemic cerebrovascular events，NICE）［1］，發病早期再發卒中及其他血管事件的風險很高，前兩周可達3.7%～11.7%［2-4］。若不積極干預，容易進展為致殘性腦卒中。MATCH試驗表明，對于卒中或TIA患者，阿司匹林聯合氯吡格雷并不優于單用氯吡格雷［5］。多項大型隨機對照試驗（RCT）結果表明雙抗治療可以降低卒中復發風險［6-7］。CHANCE研究、POINT研究結果證實輕型卒中和高危TIA患者早期采用雙抗治療可以降低90 d內新發卒中的風險［3-4，8］。2018年美國心臟協會（AHA）/美國卒中學會（ASA）以及2019年BMJ臨床實踐指南指出，對于輕型卒中和TIA患者應早期應用阿司匹林聯合氯吡格雷治療［9-11］。高質量的臨床試驗已改寫了多項國際主流卒中指南的治療建議，肯定了輕型卒中患者急性期短期雙抗治療的療效和安全性［12-14］。但由于這些研究納入的人群、治療方案設計具有嚴格的限制，無法反映臨床的真實情況，相關指南指導個體化診療的能力有限。因此雙抗治療尚不能適用于所有輕型卒中或TIA患者。

真實世界研究能充分了解指南與實踐的差距，最大限度地為特定類型的患者的診療提供參考。因此，雙抗治療輕型卒中和TIA的指南需要更多臨床真實世界證據的補充。韓國一項真實世界研究發現，對于先前使用過抗血小板藥物、高齡、非小血管病變輕型卒中患者，雙抗治療的療效會更好［15］。

本綜述比較了近幾年的RCT設計方案，探討了其結論的外推性，同時就雙抗治療在真實世界研究中的獲益人群、用藥趨勢、疾病危險因素及預后等展開探討，總結臨床實踐與指南的差異，為臨床指南提供真實世界證據。

1 主流RCT設計方案與結果

目前已有多項高質量臨床試驗驗證了急性期輕型卒中患者短期內運用阿司匹林聯合氯吡格雷的積極療效與安全性（見表1）。

表1 主流RCT研究設計Table 1 The design of mainstream randomized controlled trials using aspirin and clopidogrel for mild stroke or transient ischemic attack

2007年發表的FASTER研究是一項先導性研究［7］，共納入392例加拿大輕型卒中（NIHSS評分≤3分）或TIA患者，結果顯示雙抗組90 d卒中復發率為7.1%，單抗組為10.8%，雙抗治療非顯著性地降低了卒中復發風險〔相對危險比=0.7，95%CI（0.3，1.2），P=0.19〕，兩組出血發生率無明顯差異（P=0.50），提示雙抗治療對于早期預防輕型卒中和TIA患者的卒中復發有潛在的優勢。

CLAIR研究［16］是一項國際多中心結局盲法評價的RCT，其中一項亞組研究［17］納入了65例輕型卒中或TIA〔經顱多普勒（TCD）監測有微栓子信號〕患者，結果顯示阿司匹林聯合氯吡格雷組微栓子信號較單用阿司匹林組顯著降低，相對危險度降低了41.4%（P＜0.001），患者均無嚴重的出血事件。

CHANCE研究［3］納入了全中國114個中心的5 170例發病在24 h內的輕型卒中（NIHSS評分≤3分）或高危TIA患者（ABCD2評分≥4分），受試者被隨機分配到雙抗組和單抗組，結果顯示，雙抗組終點事件發生率為8.2%，單抗組為11.7%；雙抗顯著降低了卒中復發風險〔HR=0.68，95%CI（0.57，0.81），P＜0.001〕；兩組患者的出血風險并無統計學差異（P=0.73）。

為驗證CHANCE研究結論能否讓西方人群獲益，POINT研究［4］納入了全球范圍內269個中心的4 881例高危TIA和輕型卒中患者，而因在納入期間統計分析表明氯吡格雷聯合阿司匹林療法顯著降低了90 d內卒中復發的風險〔HR=0.75，95%CI（0.59，0.95），P=0.02〕，但出血風險明顯升高〔HR=2.32，95%CI（1.10，4.87），P=0.02〕，胃腸道容易發生嚴重出血，因此該研究提前終止。

1.1 納入人群比較

1.1.1 治療時間窗差異 對輕型卒中患者進行早期及時的二級預防治療是改善患者預后的關鍵。FASTER、CHANCE、POINT研究均強調早期進行二級預防治療的必要性，并證實早期用藥可以改善患者的結局。FASTER研究最初納入患者的治療時間窗為12 h內，但后期由于入組率太低而調整為24 h內。CHANCE和POINT研究患者的治療時間窗分別為24 h和12 h。后續CHANCE的一項亞組研究將時間窗限制為12 h，結果仍與主研究一致，患者無明顯出血風險［18］。但POINT研究中患者的出血風險十分顯著，說明治療時間窗的差異不是影響出血發生率的主要因素。CLAIR亞組研究入組患者的治療時間窗為發病7 d內，但卒中復發和出血的風險并不顯著，這可能是因為樣本量太少，統計效力不足所致。因此發病24 h內啟動二級預防治療可有效改善患者結局。

1.1.2 種族與基因差異 各研究納入的患者種族有明顯差異，會影響卒中復發和出血的風險。在POINT研究一項亞組分析中發現，與白種人相比，黑種人卒中復發風險會更高［19］。原因可能是黑種人在卒中發病時不能在早期接受最佳治療方案；其次，在高血壓群體中，黑種人較白種人更容易發生卒中。

對比相關研究發現，CHANCE研究中卒中復發的風險高于FASTER和POINT研究。這是因為：（1）亞洲人與歐美人相比，高血壓、糖尿病的患病率更高，而高血壓和糖尿病是卒中復發的危險因素；（2）顱內動脈粥樣硬化在亞洲人中更常見，會導致更高的卒中復發率；（3）基因突變，已證實CYP2C19功能缺失型等位基因在東亞人群中的比例更高，CHANCE亞組研究測定的中國人群攜帶率達到了58.8%［20］。當CYP2C19異常編碼時，產生的無功能蛋白質會導致氯吡格雷無法代謝為有功能的化合物，無法協助阿司匹林降低卒中復發風險［21］。這導致東亞患者在接受氯吡格雷治療后更容易維持高血小板反應性，卒中復發風險顯著升高。一項Meta分析結果顯示，攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因的患者卒中復發風險是不攜帶此基因患者的1.92倍［22］。同時，亞洲人群存在更高比例的氯吡格雷抵抗，這能夠解釋為什么CHANCE研究與POINT研究相比，聯合氯吡格雷不會顯著增加出血的風險［23］。因此行基因檢測指導患者用藥，可有效降低卒中復發風險。

1.1.3 患者個體化差異 CHANCE研究和POINT研究后續的亞組分析對不同人群雙抗治療的臨床獲益進行了探索。首先，對于實驗室檢查指標異常的患者，如超敏C反應蛋白（hs-CRP）、極低密度脂蛋白（oxLDL）、sCD40L、Lp-PLA2、空腹血糖較高者，其卒中復發風險會更高，預后不良［24-29］。同時，雙抗治療的獲益人群僅局限于非CYP2C19功能缺失型等位基因攜帶者［30］。其次，影像資料顯示，同時合并顱內動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）和多發性梗死患者的卒中復發風險（18.0%）會增加13倍〔HR=13.14，95%CI（2.96，58.36），P＜0.001〕［31］。雙抗治療對減少合并ICAS或多發性梗死的患者復發有更優的趨勢［32-33］。

對于出血風險，POINT研究的一項亞組研究發現［34］，入組前使用質子泵抑制劑（PPI）的患者出血風險會增加，這些患者可能在入組前就存在胃腸道出血風險。

1.2 治療方案比較 治療方案的差異會影響療效和安全性結局。首先，氯吡格雷的負荷劑量和雙抗治療時間是CHANCE研究和POINT研究用藥方案最主要的差異。較低的氯吡格雷負荷劑量或許是CHANCE研究出血風險低的原因，但從出血曲線來看，嚴重出血沒有發生在早期，而是逐漸出現，顯然和負荷量無關［35-36］，而雙抗治療時間似乎可以合理解釋結局差異。CHANCE研究3周治療的安全性明顯優于POINT研究的3個月治療，說明短程的雙抗治療是安全的。之后，POINT研究的時程分析也證實雙抗治療的療效主要體現在前21 d［35］。CLAIR亞組研究［17］結果表明7 d的雙抗治療不會增加出血的風險，同樣支持以上觀點。FASTER研究的雙抗治療雖為長程，但無明顯出血風險，這可能是樣本量太少所致。

其次，不同試驗中阿司匹林使用劑量不同。POINT研究中阿司匹林劑量使用范圍為50～325 mg，相比CHANCE研究每日固定的75 mg劑量，大劑量的波動可能會增加出血的風險。

1.3 結局設置的比較 造成各試驗結果和結論存在差異的原因也可能是各試驗設置的結局不同。采用不同的結局指標可能會對相同的干預手段或暴露得出不同的結論，但BMJ指南涉及的三項研究（FASTER，CHANCE，POINT）設定的主要療效結局和安全性結局是近似的，不會影響結論的得出。因此，應從設計方案的其他方面分析各研究結果的差異。CLAIR亞組研究雖證實短期運用阿司匹林聯合氯吡格雷不會增加7 d內出血風險，但結局無法評估患者的長期預后，同時以是否存在微栓子信號為主要療效結局也無法充分評估患者的復發風險。

通過以上RCT的比較分析得出，影響雙抗治療獲益的因素包括種族、基因、實驗室檢查指標、治療時間等。在臨床實踐中，這些因素應該引起臨床醫生的注意，需積極控制危險因素、完善基因檢測，針對不同的患者要采取個性化的抗血小板治療。

2 雙抗治療真實世界研究進展

近年來，借助真實世界研究觀察和認識疾病與治療手段越來越被人們重視。首先，真實世界研究以觀察性研究方法為主，受試者的納入標準較RCT更為寬泛，納入人群更接近真實環境，結果更能反映藥物的實際應用情況，有利于對現實醫療環境中的多樣化患病群體進行藥物安全性和有效性的檢測；其次，真實世界研究也可根據研究的預期目的收集患者的人口學特征，探討影響疾病預后的因素等；最后，借助接受實際治療的患者中獲取的數據，真實世界研究可以深入了解醫務人員的處方行為與指南存在的偏差，這可能對掌握藥物的新適應證有幫助。

2.1 真實世界中阿司匹林聯合氯吡格雷治療的適宜人群 真實世界研究的開展有助于進一步優化雙抗治療的適用人群。在遺傳因素方面，一項前瞻的觀察性研究進一步證實攜帶CYP2C19*2 AG/AA功能降低型等位基因的卒中患者更容易出現早期神經功能惡化（END），且雙抗較單抗治療可以更有效地避免END風險，這提示卒中患者接受抗血小板治療前進行基因檢測是有意義的［37］。

韓國一項真實世界研究使用與CHANCE研究類似的納入標準，結果證實在現實生活中的急性輕型卒中患者中，氯吡格雷聯合阿司匹林的獲益幅度與CHANCE研究和POINT研究中觀察到的結果相似，并發現對于先前使用過抗血小板藥物、高齡、非小血管病變輕型卒中患者，雙抗治療效果會更好［15］。一項真實世界的注冊登記研究結果顯示，以ABCD3-I標準納入的高危TIA患者（ABCD3-I≥8分）可更多地從雙抗治療中獲益，優于以ABCD2評分＞4分納入的TIA患者［38］，證明ABCD3-I中的影像評分較高時，如頸動脈狹窄程度≥50%的患者，雙抗治療的獲益更高。為探討能否擴大CHANCE和POINT研究納入人群的范圍，KIM等［39］比較了真實世界中單抗和雙抗治療對非輕型非心源性卒中患者的療效，結果發現，雙抗治療與單抗治療相比并不能有效降低總體卒中復發率，但針對中重度顱內動脈粥樣硬化伴嚴重神經功能缺損的患者，雙抗治療可以有效減少卒中的復發。

來自真實世界的證據說明高齡、影像學上存在中重度頸動脈狹窄、中重度顱內動脈粥樣硬化伴嚴重神經功能缺損的患者可從雙抗治療中獲益。但目前針對雙抗治療擴大適用人群的真實世界研究數量有限，仍需更多的大型RCT或大規模真實世界研究的證據支持。中國一項在研的大型前瞻性隊列研究——SEACOAST研究（注冊號ChiCTR1900025214），準備探索真實世界中CHANCE研究的治療方案對于發病時間窗在72 h內的急性輕型非心源性卒中（NIHSS評分≤5分）患者是否仍有良性結果。這一研究若獲得成功，能夠與現存的真實世界研究一并補充相關指南的治療證據。

2.2 真實世界中患者的用藥依從性及雙抗治療的趨勢 真實世界研究證實，雙抗治療預防卒中正在逐漸普及。指南更新之前，雙抗治療的使用頻率并不高。TIAregistry.org項目組調查了21個國家2009—2011年TIA和輕型卒中患者雙抗治療情況，發現出院時雙抗治療率僅為16.1%，1年后為11.5%［13，40］。韓國一項研究描述了2010—2013年輕型卒中和高危TIA患者入院時和入院后的用藥情況，結果顯示96.1%的患者在癥狀出現48 h內接受了以抗血小板為主的抗栓治療，但雙抗治療比例不到1/3；而在出院后，雙抗治療比例僅為28.2%，單一抗血小板藥物使用率高達42.9%；隨訪3個月內，88.9%的患者有較高的治療依從性。KIM等［39］分析了截至2016年韓國多中心卒中登記的數據，發現符合CHANCE研究受試者納入標準的患者雙抗治療率為33.9%，較之前的比例有所上升；同時2011—2017年納入的卒中患者約一半的非輕型卒中者接受了雙抗治療［39］。

以上研究結果說明阿司匹林聯合氯吡格雷在真實世界中已廣泛應用，且適用人群有所擴大，但治療結果是否積極有效仍需在真實世界中進行更多、更嚴格的試驗來證明。

2.3 真實世界中輕型卒中患者預后及危險因素的研究 一系列觀察性研究分析了輕型卒中和TIA患者的預后及危險因素。TIAregistry.org項目組前瞻性調查了21個國家2009—2011年TIA和輕型卒中患者的預后情況，生存分析結果表明其90 d卒中復發率為3.7%，1年卒中復發率為5.1%，卒中綜合結局事件發生率為6.2%［2］。后續TIAregistry.org項目組更新了5年的預后結局，其中首年和第2～5年的卒中綜合結局事件發生率各為6.4%，明顯低于CHANCE研究結果［40］。表明在全球范圍，TIA和輕型卒中患者的卒中復發率更低。

關于復發的危險因素，TIAregistry.org項目組分析認為，對于輕型卒中和TIA，同側動脈粥樣硬化性狹窄、心源性栓塞、小血管病和ABCD2評分＞4分是隨訪第2～5年卒中復發的獨立預測因素［40］。鑒于卒中復發更多地發生在治療早期，近幾年真實世界研究也關注了卒中和TIA患者院內復發的高危因素，包括TIA病史、有癥狀的頸動脈狹窄（≥70%）或其他明確的卒中病因，如頸部動脈夾層分離、中樞神經系統原發性血管炎、巨細胞動脈炎以及肺癌伴非細菌性血栓性心內膜炎；對于首次發生輕型卒中和TIA的患者，肺炎是卒中復發的高危因素［41］。

3 小結與展望

對于輕型卒中和TIA患者的二級預防，多項指南已給出了明確建議，即在癥狀出現24 h內應開始阿司匹林聯合氯吡格雷治療，并持續10～21 d。本文詳細對比了相關RCT研究設計及結果，旨在提高指南證據的外推性。筆者分析發現影響雙抗治療獲益的因素包括種族、基因、實驗室檢查指標、治療時間等。鑒于臨床試驗無法反映臨床真實情況，相關指南指導個體化診療的價值有限，因此本文又總結了近幾年相關的真實世界研究，探討了患者的預后因素，總結了多樣化患病群體雙抗治療的適宜人群，以此來為特定患者的個體化診療提供參考。但未來仍需更多的真實世界研究，探討諸如阿司匹林聯合替格瑞洛等新型抗血小板治療方案在輕型卒中患者的應用情況。

作者貢獻：任靜進行文章的構思與設計，文獻/資料收集，撰寫論文；王永樂進行文獻/資料整理，論文的修訂；劉亭亭負責文章的質量控制及審校；牛小媛對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。