不同人群甲狀腺結節的診療特點

袁力 周鵬 倪文婧 陳國芳 徐書杭 劉超

甲狀腺結節是臨床最常見的內分泌疾病之一。近年來，甲狀腺疾病的發病率和患病率均呈上升趨勢，尤以甲狀腺乳頭狀癌最為顯著。截至2013年，美國甲狀腺癌發病率較30年前增加了2倍，平均每年增加3%[1]。與此同時，與1990年相比，我國甲狀腺結節發病率上升182%[2]。面對“海嘯”般增長的甲狀腺結節，國內各級醫療水平參差不齊，臨床醫師如果不能準確把握疾病的診療要點，可能導致治療過度或不足。因此，規范診療流程，識別可能的甲狀腺癌，兼顧特殊人群發病特點是臨床醫師工作的重點和不懈的追求。本文在梳理甲狀腺結節規范診治流程的基礎上，總結分析不同人群甲狀腺結節診治異同點，以期為臨床醫師評估病情，制定個性化方案提供指導。

1 甲狀腺結節的一般診療過程

多數甲狀腺結節病人早期無任何異常表現，通常為常規體檢或自身觸摸時無意發現[3]。診斷甲狀腺結節應包括以下3個步驟：(1)明確是否存在甲狀腺結節。對于體檢發現或懷疑的“甲狀腺結節”，首先詢問病史，進行仔細的體格檢查，特別注意結節大小、部位、活動度、數目、質地以及周圍淋巴結等情況。無論結節是否觸及，均需借助甲狀腺彩色多普勒超聲檢查明確病灶。CT、MRI或核素檢查也有助于確診甲狀腺結節，但不作為常規或首選之法。(2)明確甲狀腺結節的類型與性質。甲狀腺結節可分為增生性結節、炎癥性結節和腫瘤性結節等，腫瘤性結節又分為良性的甲狀腺瘤和甲狀腺癌[1]。促甲狀腺激素(TSH)檢測是評估甲狀腺結節的第一項實驗室檢查。若TSH降低，則需完善甲狀腺功能及相關抗體、核素掃描，判斷結節是否具有自主功能；若TSH升高，應該進一步評估有無甲狀腺功能低下。另外，甲狀腺彩色多普勒超聲檢查是最有價值的影像學檢查。無論使用哪種評價系統，超聲報告都應描述病灶的大小、位置、成分(實性、囊性或海綿狀)、回聲(低回聲、等回聲、高回聲或混合回聲)、縱橫比(橫斷面上高于或不高于寬)、邊緣(規則、浸潤性、微分葉或大分葉、有無甲狀腺外延伸)，以及有無回聲灶。當甲狀腺超聲示高危結節直徑≥10 mm、中危結節或低危結節直徑>20 mm，或出現明顯增大時，推薦細針穿刺細胞學檢查(FNAC)以區分良惡性[4]。如甲狀腺結節經FNAC仍不能判斷良惡性，聯合分子標志物如BRAF基因檢測可提高確診率。(3)評估甲狀腺結節是否存在并發癥或合并癥。結節體積較大時，評估是否存在氣管或食管壓迫；對懷疑惡性的結節，應注意是否存在甲狀腺周圍組織侵犯、淋巴結轉移或遠處轉移等。若同時存在甲狀腺功能亢進或減退，還應評估甲狀腺功能異常的嚴重程度。

甲狀腺結節治療分為非手術療法和手術治療。甲狀腺良性結節可采取定期隨訪、左旋甲狀腺素(LT4)抑制性治療、化學消融(經皮注射藥物)、物理消融(激光消融、射頻消融、微波消融、高能聚焦超聲)、放射性碘(131I)治療、中醫中藥治療等。然而，當良性結節出現如下情況，需考慮手術治療：(1)直徑>3～4 cm，出現與結節明顯相關的壓迫癥狀。(2)合并甲狀腺功能亢進，內科治療無效。(3)腫物位于胸骨后或縱隔內。(4)結節進行性生長，考慮有惡變傾向。(5)合并甲狀腺癌高危因素等[5]。甲狀腺癌按病理類型分為乳頭狀癌(PTC)、濾泡狀癌(FTC)、髓樣癌(MTC)和未分化癌(ATC)四類，臨床上，除了未分化癌之外，絕大多數甲狀腺惡性腫瘤均首選手術治療。

關于成人甲狀腺結節的規范性診療流程，請參見圖1。

圖1 成人甲狀腺結節的規范性診療流程

2 特殊人群甲狀腺結節的診療特點

2.1 兒童甲狀腺結節 甲狀腺結節在兒童(年齡≤18歲)中并不常見，其患病率約為0.2%～5%，顯著低于成年人(19%～35%)[6]。雖然大多數甲狀腺結節為良性，但兒童病人惡性結節的比例卻明顯高于成年人。Qian等[7]研究顯示，1996～2016年，兒童甲狀腺癌的年變化增長率達到4.6%。2015年，美國甲狀腺學會(ATA)首次發布了《兒童甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌評估和管理指南》[5]，為兒童病人甲狀腺結節的規范性處理提供了科學指引。

兒童甲狀腺結節的性質與成人不盡相同，其惡性風險顯著高于成人，但ATC和MTC發病率極低。值得注意的是，兒童甲狀腺癌最常見的并非是PTC，而是FTC。兒童甲狀腺癌往往侵襲性更強，惡性程度更高。與PTC以局部淋巴結轉移為主不同，兒童FTC往往有侵犯血管的傾向，故而常發生血行轉移，一般轉移部位常為肝、肺、骨和中樞神經系統[8]。

與成人診斷流程相似，診斷兒童甲狀腺結節依然需要結合病史、臨床表現與各項輔助檢查綜合判定，以明確結節的存在、判斷結節的類別與良、惡性。但鑒于兒童甲狀腺仍處于生長發育期，生理病理有別于成人，故兒童甲狀腺結節的診治有其特殊性：(1)臨床表現:患兒多因發現頸部腫塊就診，很少出現聲音沙啞、飲水嗆咳等癥狀。(2)實驗室檢查:除甲狀腺功能及相關抗體檢測外，不主張常規篩查降鈣素，除非存在MTC或有多發性內分泌腺瘤家族史，或細胞學檢查疑似MTC。(3)影像學檢查:甲狀腺彩超是兒童甲狀腺結節診斷、隨訪過程中最重要的手段。大劑量輻射暴露可能增加兒童甲狀腺癌的風險，因此，兒童慎用頸部CT和18氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層成像(PET-CT)。(4)FNAC對兒童甲狀腺結節的診斷同樣有效，但何時進行FNAC，不能單純依據結節大小，需結合超聲特征與臨床危險因素[9]。(5)分子檢測技術在兒童中應用的證據不足，故指南暫不推薦患兒行基因檢測。但有研究顯示，RET/PTC和NTRK融合基因與兒童甲狀腺結節侵襲性風險增加有關，必要時可考慮此類檢查[10]。

鑒于兒童甲狀腺癌以FTC為主，其預后與成年人PTC存在顯著差異，而FTC術前診斷又極其困難，因此，采取何種確診措施，有效避免誤診、誤治，是臨床醫生面臨的巨大挑戰。

兒童甲狀腺良性結節的處理主要以隨訪為主，除非出現良性結節手術指征。因長期應用左旋甲狀腺素(L-T4)可能發生甲亢、骨量減少或心血管等不良反應，故TSH抑制治療現已摒棄。消融治療主要適用于膠質性和囊性結節，但兒童甲狀腺結節較成人有更高的惡性風險，目前仍不推薦兒童進行消融治療。

由于兒童發生雙側(30%)或多發病灶(65%)甲狀腺癌的概率較高，甲狀腺全切除術是兒童惡性結節治療的第一選擇[11]。初次手術切除的充分性直接關系到能否實現長期無復發生存。若清除手術無法切除具有攝碘功能的局部持續病灶、轉移淋巴結及已發現或潛在的遠處轉移灶時，可考慮放射性碘治療[12]。多激酶抑制劑和癌基因特異性靶向治療，可作為兒童甲狀腺惡性腫瘤的未來研究方向[13]。

如前所述，兒童甲狀腺癌預后不及成人。迄今的研究提示，分化型甲狀腺癌在10、20、30年的無進展生存率分別為71%、62%、55%[14]。兒童病人更可能確診時已是疾病晚期，為防止遠期轉移和復發的風險，在病人接受手術治療后，需長期監測。

2.2 孕婦甲狀腺結節 眾所周知，女性甲狀腺結節患病率高于男性，且育齡期女性患病率高于非育齡期女性，特別是多次妊娠者[15]。不僅如此，甲狀腺惡性腫瘤發病的高峰年齡亦處于育齡期，而且，10%的育齡期甲狀腺癌發生于妊娠期和圍產期，使得甲狀腺癌成為除乳腺癌之外最常見的妊娠期惡性腫瘤[16]。

雖然妊娠期甲狀腺癌患病率較高，但其組織類型依然以PTC為主，具有預后優良甲狀腺癌的一般特性。孕期甲狀腺結節的診斷思路參照非妊娠人群。但因妊娠期母體激素水平的變化和胎兒生長發育的特殊性，孕期甲狀腺癌的診治又有一些特殊注意事項。(1)記錄病史時，應詢問甲狀腺癌、多發性內分泌腺瘤綜合征、家族性大腸息肉病的家族史，詳細記錄疾病發展速度、結節生長速度等[17]。(2)血清TSH檢測：在妊娠期間，由于人絨毛膜促性腺激素的升高，引起TSH在妊娠早期生理上降低，這可能會影響疾病判斷。(3)雖然沒有研究特別報道掃描劑量的锝或123I是否會對胎兒產生不良影響，但目前的指南表明，妊娠期禁用這2種藥物[18]。(4)ATA指南[19]建議，孕期發現1 cm以下結節(包括超聲學特征為中高危型的結節)不常規行FNAC；妊娠16周以上，且TSH水平被抑制的孕婦，其FNAC檢查應推遲至產后。(5)對于意義不明確的細胞非典型病變/濾泡性病變(AUS/FLUS)，濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤(SUSP/SFN)，指南不推薦孕期進行分子標志物檢測。

妊娠期甲狀腺結節的處理應以超聲和細胞學檢查為指導，一般而言，對于妊娠期發現的甲狀腺良性結節，不建議使用L-T4在妊娠期進行治療，已活檢證實良性結節者在妊娠期間更不需要手術治療[19]。鑒于大多數懷孕期間發現的甲狀腺癌病例發展緩慢[18]，故2015年版的ATA指南[5]指出，妊娠早期細胞學發現的PTC，應定期進行超聲監測。如果結節在妊娠24～26周前快速生長或超聲提示頸部淋巴結可能存在轉移，則應考慮在妊娠期間進行手術。如果疾病在妊娠中期保持穩定，或在妊娠后期才被發現，手術可推遲到分娩后進行。總體而言，對于妊娠期確診甲狀腺癌的病人，一般建議手術治療。但是，對于手術應該在孕期還是產后進行，目前尚無共識。為了降低流產風險，手術應在妊娠24周之前的孕中期進行[20]。回顧性數據表明，在發現甲狀腺癌后，將治療時間推遲1年不會對病人預后產生不利影響。有專家建議，若將手術推遲到分娩后進行，可對FNA疑似或診斷為PTC的孕婦先進行甲狀腺激素抑制治療[21]。若FNA細胞學檢測結果不能確診甲狀腺癌，可考慮監測，進一步的評估可推遲至分娩后[19]。

2.3 老年甲狀腺結節 甲狀腺結節的患病率隨年齡增長而升高。由于老年病人的生命周期較年輕病人要短得多，且常有多種合并癥，手術風險顯著增加。故而現行指南對老年病人進行甲狀腺結節評估和甲狀腺癌治療的方法都很保守[22]，迄今亦無專門針對老年甲狀腺結節和甲狀腺癌的診療指南。

老年病人高發甲狀腺結節，但經過活檢證明為甲狀腺癌的比例很低。老年人甲狀腺結節的診治方法與一般成年人類似。發現新的甲狀腺結節后，應進行完整的病史和體格檢查。相關問題應包括頭頸部或全身輻射史以及甲狀腺癌的家族史。在體格檢查中，如可觸及頸部淋巴結腫大、結節固定在周圍組織上或伴有聲音嘶啞，需考慮惡性的可能[23]。

根據ATA指南[22]，初步評估依然首選血清TSH的測定。如果TSH不正常，則運用高锝酸鹽或123I進行甲狀腺掃描；TSH正常或偏高時，應對所有已知或疑似甲狀腺結節的病人進行診斷性甲狀腺超聲檢查。惡性可能性更高的超聲特征包括低回聲性、結節內血管增多、微鈣化、無光暈、邊界不規則、結節縱橫比>1和可疑的頸部淋巴結病。FNPC可用于定性診斷，但通常不建議用于<1 cm的結節。

一般認為，老年惡性結節的超聲和病理學特征與年輕病人基本一致。應仔細評估淋巴結轉移、包膜和血管侵犯以及甲狀腺外侵犯。當老年病人需要手術時，首選全或近全甲狀腺切除術，以避免二次手術可能出現的并發癥[24]。

3 甲狀腺結節合并其他疾病

甲狀腺結節合并其他疾病的場景十分復雜，尤其是伴有遺傳綜合征的甲狀腺結節，需要合理診斷，避免漏診誤診。

3.1 伴有遺傳綜合征的甲狀腺結節 分子遺傳學的進展，逐步證實了幾種遺傳綜合征與甲狀腺結節的關系，其中包括家族性腺瘤息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)、Cowden綜合征、Carney綜合征、Pendred綜合征和Werner綜合征等。

FAP是一種常染色體顯性遺傳性息肉病綜合征，由常染色體5q21上抑癌基因APC突變引起。FAP的特征為結腸內存在大量結直腸腺瘤，且這些腺瘤會不可避免地發生癌變。FAP的第一臨床表現為甲狀腺癌，這意味著臨床醫生早期診斷、預防性行結直腸切除術、強化和持續監測都有助于降低FAP的死亡率[25]。與FAP類似，Cowden綜合征也是常染色體顯性遺傳性的癌癥綜合征，與PTEN腫瘤抑制基因突變有關。Cowden綜合征的臨床特征為皮膚黏膜改變以及甲狀腺、乳腺和子宮內膜腫瘤風險增加。ATA建議對高風險人群應每年復查1次甲狀腺彩超[22]，由此做到早期篩查、及早治療。

3.2 甲狀腺結節合并糖尿病 研究發現，胰島素抵抗病人易出現甲狀腺腫大和結節。此外，糖尿病和糖尿病前期病人的甲狀腺體積增加，甲狀腺結節形成的風險增大。2019年的一項Meta分析發現，在T2DM病人中更易發現甲狀腺結節的存在。胰島素抵抗的增強可能會促使甲狀腺結節的形成，若胰島素抵抗得以改善，結節的體積也會隨之縮小。事實上，已有研究提示，二甲雙胍具有抗甲狀腺結節的作用。此外，二甲雙胍還被證明可降低甲減合并糖尿病病人的TSH。因此，二甲雙胍等能改善胰島素抵抗的降糖藥應作為T2DM的首選，以預防甲狀腺腫和甲狀腺結節的形成[26]。

3.3 甲狀腺結節合并其他臟器的惡性腫瘤 早在20世紀50年代，研究者通過尸檢發現甲狀腺惡性腫瘤可由腎細胞癌、乳腺癌和肺癌轉移而來，是繼發性甲狀腺癌的主要原因。近來研究發現，對于繼發性甲狀腺癌，最常見的胃腸道轉移來源則是食道癌和結腸癌，胃癌轉移至甲狀腺的情況并不多見。

3.4 甲狀腺結節合并肥胖 學術界對于甲狀腺結節與肥胖的關系仍然爭論不休，一些前瞻性研究和病例對照研究[27]發現，BMI與甲狀腺癌的患病率呈正相關，但在一項基于大量FNAC細胞學檢查的相關性研究中，并未證實甲狀腺癌和肥胖之間存在關聯。研究者認為，由于傳統觀念中認為肥胖可能由甲狀腺功能減退引發，故而肥胖病人接受甲狀腺功能和彩超篩查的概率更高，從而造成偏差。

4 總結

甲狀腺結節起病隱匿，病人大多都是偶然發現結節的存在。良性結節的處理以定期隨訪為主，而絕大多數惡性甲狀腺腫瘤則需要進行手術治療。在不同人群中，甲狀腺結節的性質和治療方式卻又存在差異，需要臨床醫師加以鑒別。

兒童甲狀腺結節通常惡性程度高于成人且術后復發率更高，因此，需密切關注兒童術后的隨訪與復查，防微杜漸，以提高術后的生存率。

孕婦甲狀腺結節首先需辨明結節的良惡性，確診良性的結節不需特殊處理，即使符合手術指征，亦可將手術延期至產后。假如屬于惡性腫瘤也毋需驚慌，若癌變進展緩慢，且不存在轉移風險，則同樣可將手術延期至產后；若惡性程度高，且存在轉移，則應于孕中期進行手術。

老年甲狀腺結節高發，但惡性程度低于中青年。如何在保障病人健康的同時，又避免病人經受過度醫療之苦，這是值得臨床醫師探索和思考的問題。

此外，對于伴有遺傳綜合征的甲狀腺結節，雖然發生率極低，但仍需要仔細鑒別相關病癥，明確診斷，及時處置，以提高病人生存率。糖尿病是甲狀腺結節和甲狀腺癌的高危因素已成不爭的事實，需積極控制血糖，而使用雙胍類藥物則是防治甲狀腺結節和腫瘤的重要舉措。目前，甲狀腺結節與肥胖的相關性尚無定論，需要進一步的臨床觀察加以證實。