血管參與支氣管哮喘發病機制的研究進展

郭永艷 文穎 霍如婕 田新瑞

支氣管哮喘是一種常見的氣道疾病，氣道炎癥、肺功能下降和氣道重塑是其重要特征。目前全球有3億患者，生活質量受到了嚴重影響[1]。大多數哮喘與過敏相關，表現為Th2型主導的炎癥，也見于對寄生蟲的免疫反應[2]。肺血管由于參與肺內氣體交換，維持內環境平衡，調節氣道氣流變化，從而與哮喘發病密切相關。支氣管血管在哮喘發作時發生通透性、擴張性和密度的變化，與支氣管哮喘發病的嚴重程度呈正相關，并是導致哮喘持續發病的重要因素之一[3]。我們綜述了近年來血管因素在哮喘氣道炎癥及氣道重塑中的作用及機制的研究進展。

血管在哮喘炎癥中的作用

哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，其特征是多種炎癥細胞和炎癥介質導致的氣道炎癥、氣道高反應性。在易感人群中，這種慢性炎癥導致患者反復出現喘息、氣短、胸悶和咳嗽，常在夜間和清晨發作加劇。炎癥級聯反應的激活，導致肺內血管生成異常，促進炎癥細胞向炎癥部位遷移，導致哮喘慢性炎癥持續[4]。

哮喘性炎癥會刺激血管新生，從而導致氣道阻塞和氣道高反應性。有研究探討了哮喘血管生成與潛在的慢性過敏性炎癥之間的關系，結果表明血管生成和慢性炎癥相互促進[5]。血管生成和微血管改變是哮喘慢性炎癥的特征，在支氣管哮喘發病過程中，支氣管血管可能通過血管舒張、血管再生和微血管滲漏而導致支氣管壁發生炎性改變。同時，支氣管黏膜下層血管通過上調細胞粘蛋白，識別并促進炎癥細胞遷移，進而加重哮喘炎癥狀態。

血管參與哮喘炎癥的作用機制

一、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)

VEGF是血管內皮最特異的生長因子，1983年首次被描述為腫瘤細胞分泌的血管通透性因子。血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)的活化，導致其下游的多種信號通路激活，包括Ras、磷脂酶C-g、聚合粘附激酶、p38和磷脂酰肌醇3激酶。VEGFR-1和VEGFR-2主要表達于血管內皮細胞和造血細胞上[6]。VEGF在哮喘患者氣道中表達增高，增強微血管通透性，是內皮細胞增殖的重要誘導因子之一，促進血管再生。Lee等人的研究表明VEGF是哮喘炎癥、氣道和血管重構以及相關生理病理改變的重要影響因子。VEGF可促進抗原致敏和Th2型免疫反應炎癥，增加樹突細胞的數量和活化，將固有免疫和適應性Th2型免疫反應聯系起來，加重哮喘氣道炎癥[7]。

氣道黏液分泌過多是哮喘重要的病理生理特征之一。呼吸道黏液分泌過多會產生黏液堵塞，導致呼吸功能受損，在某些情況下甚至導致患者猝死。黏蛋白是氣道黏液的主要成分，對黏液的黏彈性起主要作用。MUC5AC是一種主要由杯狀細胞分泌的黏蛋白糖蛋白，在哮喘患者中過度表達，因此黏液分泌增加。Kim Sung-Ho等人的研究表明，VEGF通過與VEGFR2相互作用上調MUC5AC的表達[8]。

總之，VEGF在生理性和病理性血管生成中都有重要作用。一方面，VEGF是內皮細胞的一種強大的促有絲分裂和趨化因子，刺激新血管的形成，另一方面，它增強了原有血管的血管內皮通透性，促進水腫的形成和炎癥細胞從循環系統向炎癥部位遷移，促進炎癥的發展和持續[9]。VEGF過量可能是導致哮喘等Th2型炎癥性疾病的發病機制之一。

二、缺氧誘導因子(hypoxia-inducing factor，HIF)

哮喘可導致氣道水腫、炎癥、纖維化、氣道阻塞、通氣減少和肺泡毛細血管受損，這些情況可引起肺通氣或換氣障礙，從而引起肺組織氧氣供應不足。長期缺氧會啟動代償機制以恢復氧合或使機體適應缺氧狀態。缺氧由HIF介導，它有兩種亞基HIF-1α/ 2α和 1β[10]。HIF-1α是一種轉錄因子，在調節哺乳動物細胞的炎癥和代謝基因中起著至關重要的作用。近期研究結果表明，HIF-1α為哮喘炎癥的關鍵調節器[11]。

轉錄因子HIF-1是由兩個亞基組成的二聚體蛋白:HIF-1α(缺氧誘導型)和HIF-1β(組成型)。缺氧時，HIF-1通過向細胞核轉移，與靶基因啟動子區缺氧反應元件(hypoxic reaction elements，HREs)結合，激活基因轉錄。在炎癥過程中，缺氧微環境或非氧依賴機制可以上調HIF-1α水平。HIF-1在缺氧時上調VEGF表達[12]。HIF-1α還可以調節促炎細胞因子、趨化因子、粘附分子等相關細胞因子的表達。與健康人相比，哮喘患者肺組織、支氣管上皮細胞以及支氣管灌洗液中HIF-1α，2α水平和VEGF水平升高。研究同時發現HIF-1α、2α和VEGF水平呈正相關[13]。降低氧氣供應一段時間后，通過翻譯修飾穩定HIF-1α，α亞基裂解，與β亞基結合，這種異質二聚體結合包括HREs在內的眾多啟動子，激活VEGF靶基因轉錄。HIF-1激活表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)，導致VEGF在肺組織中過表達[10]。

綜上，HIF通過調節相關因子如VEGF、EGF等的表達進一步加重哮喘炎癥以及促進血管再生。

三、內皮細胞

血管系統以內皮細胞為內襯，形成連續的單層。與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)類似，炎癥和潛在的內皮功能障礙也可能是哮喘患者黏附分子水平升高的潛在原因。內皮細胞遷移(endothelial cell migration，TEM)是哮喘發生的重要機制之一。除了炎癥和內皮功能障礙外，哮喘中TEM升高的另一個可能機制是趨化因子的上調。哮喘患者的內皮細胞可能增加了趨化因子的產生，以吸引和激活循環中的嗜酸性粒細胞。肺內皮組織轉谷氨酰胺酶2 (TG2)在哮喘中表達上調，它可能是肺嗜酸性粒細胞募集所必需的[14]。

血管內皮在血管張力、血流和炎癥反應中起著重要作用。在早期哮喘、COPD中年婦女中，氣流阻塞和肺功能低下與內皮功能低下有關[15]。IL-33通過上調粘附分子刺激內皮細胞炎癥反應，激活的血管內皮細胞通過招募免疫細胞參與哮喘氣道炎癥發展。內皮細胞上細胞間粘附分子1 (ICAM-1)的過度表達和ICAM-1及其配體之間的相互作用是各種白細胞群募集和粘附在內皮細胞上的主要機制，這也導致更多的炎癥細胞轉移到炎癥部位。IL-33還可通過上調內皮細胞中CCL2和ICAM-1的表達促進內皮細胞Sox17介導炎性樹突狀細胞和單核細胞的募集[16]。

血管在哮喘氣道重塑中的作用及機制

氣道重塑是指氣道平滑肌細胞和成纖維細胞的結構改變和激活。結構上的改變包括反復氣道損傷后的過度修復，網狀基底膜和支氣管黏膜中多種ECM蛋白如膠原蛋白和纖維連接蛋白的沉積增加，以及氣道平滑肌、杯狀細胞增生和新血管的生成[17]。研究表明，在兒童或成人哮喘患者的肺組織中，氣道血管分布增加，并與哮喘的嚴重程度相關。血管改變通過促炎介質、細胞因子和生長因子的滲出和轉移，直接促進氣道狹窄和氣道高反應性；通過促進炎性細胞的遷移，引起氣道壁水腫，促進呼吸道黏膜上皮細胞的積聚，參與氣道重塑[18]。

慢性氣道疾病的氣道重塑伴隨著血管重構的發生。在慢性肺部疾病如哮喘和COPD中，支氣管血管生成和肺血管重構增加，最終導致支氣管和肺血液循環的改變[19]。支氣管血管重構和支氣管血管血容量可能通過黏膜充血、氣道水腫、炎癥、管壁增厚等引起氣道狹窄。血管壁結構的改變、血管生成、血管通透性的增加和內皮細胞的激活是血管重構的主要特征。支氣管血管的分布程度與疾病的嚴重程度和氣道高反應性相關[20]。哮喘患者的氣道壁血管腔室的擴張，可能是由于原有血管結構的擴張，或是由于血管再生，這兩個過程亦可能同時發生，并由內皮細胞的增殖和遷移、血管周圍支持細胞(周細胞)的補充和成熟過程造成。血管再生是一個由促血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡介導的嚴格調控的過程[21]。

一、VEGF與血管再生及血管重構

許多研究報道了特定的生長因子，如成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)、轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)和VEGF參與了哮喘和COPD血管重構的過程[22]。VEGF是氣道炎癥和氣道重塑的強效刺激物，是哮喘和COPD血管生長的關鍵調控因子[4,7]。VEGF在Th2型炎癥中發揮重要作用，除了刺激血管生成和水腫外，VEGF還通過IL -13依賴性和非依賴性機制誘導嗜酸性炎癥、粘液上皮化生、上皮下纖維化、肌細胞增生、樹突狀細胞活化和氣道高反應性。越來越多的證據表明，在氣道重構中，支氣管組織內的微血管數量和大小異常增加。VEGF的作用是增加這些異常血管的通透性，導致血管擴張和水腫，從而導致氣道狹窄[19]。

二、TGF與血管重構

血管重構，包括血管平滑肌(vascular smooth muscle，VSM)細胞肥大導致的內膜和內側層增厚[22]。一些重要的重塑介質，包括TGF-β和趨化因子，由受損或正在修復的上皮細胞釋放，或者是對炎癥介質如IL-13的反應，在上皮下纖維化的發展和ASM聚集中起重要作用[19]。TGF-β1是TGF細胞因子超家族的成員，是參與血管重構發病機制的主要調節因子，也參與嚴重哮喘患者肺纖維化的發展和哮喘氣道重塑[23]。有文獻報道VEGF能夠活化Th2型細胞，介導其釋放TGF-β1，從而使哮喘進一步加重。TGF-β1在哮喘氣道中表達，促進成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，可能導致上皮下纖維化和哮喘氣道平滑肌的增殖。TGF-β1及其Smad-3信號通路在氣道重塑中的重要性已經在Smad-3通路缺陷的老鼠模型中被證明[1]。也有研究表明，TGF-β1可通過激活Akt信號通路，下調siPTEN而上調miR-181a，從而降低細胞增殖和遷移、減少細胞外基質沉積來調節氣道重塑[23]。

三、內皮細胞間質轉化

上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是哮喘的發病機制之一，可通過慢性氣道炎癥誘導從而參與氣道重塑[24]。內皮間質轉化(endothelial-mesenchymal transition，EndMT)是內皮功能障礙中的一個復雜事件，是EMT的一種特殊形式。在這個過程中，內皮細胞失去內皮細胞表型，如CD31鈣黏素，獲得間質表型如α-SMA、波形蛋白、膠原蛋白I型、鈣黏附分子。大量研究表明，miR-181家族成員可調控內皮細胞功能、血管發育和惡性腫瘤的發生，其中MiR-181b過表達或沉默通過與內皮細胞特異分子和TGFBR1相互作用參與EndMT過程[25]。

內皮細胞具有許多上皮特征，包括強的頂端-基底極性、形成管道的能力以及向間充質樣細胞過渡的潛能。研究表明，EndMT是受損心臟和腎臟的成纖維細胞來源(程度尚不清楚)，并促進組織重塑和纖維化[26]。哮喘氣道重塑可能與內皮間質轉化有關，有待進一步研究證實。

總之，血管在哮喘發病機制中發揮重要作用。血管改變通過增加血管數量、通透性、擴張性、促進炎癥細胞遷移、刺激內皮細胞等導致哮喘氣道炎癥加重，同時激活VEGF、HIF等信號通路調節哮喘氣道炎癥；通過血管再生、血管重構、內皮間質轉化、VEGF、TGF-β1信號通路等促進氣道重塑。目前，治療哮喘的主要方法是吸入糖皮質激素。然而，盡管吸入了高濃度的糖皮質激素，仍有相當數量的患者無法治愈，因此探索哮喘的具體發病機制，尋找有效的藥物治療靶點，對實現哮喘個性化精準治療和預防至關重要。