肺栓塞復發相關影響因素研究進展

楊志義 海冰

靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism，VTE)包括肺栓塞(Pulmonary embolism，PE)和深靜脈血栓形成(Deep vein thrombosis，DVT)，PE是全球第三大心血管死亡原因，僅次于中風和心臟病[1]。在流行病學研究中，PE的年發病率為39～115/10萬人口。在美國，PE每年可能導致30萬人死亡，居心血管死亡原因的首位。急性PE的臨床癥狀和體征無特異性，在大多數情況下，合并呼吸困難、胸痛、暈厥或咯血的患者可懷疑為PE[2]。PE容易復發，但是目前的研究還沒有得到統一的復發率，既往研究表明復發性PE比首次發作死亡風險高。因此明確PE復發的影響因素顯得極為重要。

PE復發的主要影響因素

根據這幾年人們對PE復發危險因素的研究，PE復發影響因素分為遺傳性因素和獲得性因素兩類。

一、獲得性因素

1 抗凝治療 停止抗凝治療是PE復發的主要危險因素。一項納入528名PE患者進行了前瞻性研究[3]，477名患者完成了為期3個月的抗凝治療后，217名患者接受了永久性抗凝治療，260名患者停止治療,結果有79名患者復發PE，提示PE復發與停止抗凝治療顯著相關(維持治療和停止治療的患者復發率分別為4%和27%)。一項Meta分析評估了復發性PE的危險因素，結果同樣得出短抗凝持續時間與PE復發相關[4]。一項前瞻性研究，納入了471名PE患者，其中361例繼續長期抗凝治療，在5年的長期抗凝治療治療中，30%的患者死亡，10%的患者復發，5%的患者有致命的復發，出血的病死率低于復發的病死率[5]。可能的原因是抗凝治療可以防止血栓的擴大，并確保血栓已經再通或重組，使激活的炎癥或者天然免疫恢復到基線水平。

2 溶栓治療 相比外科取栓術相比，溶栓治療會增加PE復發的風險。一項研究納入了174 322例PE患者，對2 111例接受溶栓(n=1854)和外科栓塞切除術(n=257)的急性PE成人進行了回顧性比較，結果發現溶栓治療與需再次入院治療的復發性PE的風險增加相關[6]。其他研究也發現在初始治療中使用溶栓劑與VTE復發風險增加有關[7]。可能的機制是溶栓治療的血栓負擔比外科取栓術重，且溶栓治療不能完全減輕血栓負擔，尤其是右心血栓患者，較高的血栓負荷會導致更多的內皮損傷，同時上調炎癥反應，并在內皮中產生血栓前狀態，增加PE復發風險。

3 代謝綜合征 代謝綜合征增加了PE復發的風險。代謝綜合征(Metabolic syndrome，METS)是高血壓、血脂異常、胰島素抵抗和腹型肥胖的臨床聚集性，隨著其流行范圍的日益廣泛，它仍然是一個日益重要的公共衛生問題[8]。一項回顧性分析納入72936名PE患者進行METS對VTE復發影響的研究，在這些患者中，最常見的METS成分是高血壓，患病率為59%，其次是高脂血癥、糖尿病和肥胖癥，研究發現VTE的總復發率為17%，且每增加一個METS組分，VTE的復發率也逐步增加[9]。雖然代謝綜合征的潛在機制尚不清楚，但據推測,脂肪組織的增加可能導致脂肪細胞調節失調，組織肥大，最終導致缺氧，并放大促炎脂肪細胞因子的產生，這可能導致胰島素抵抗增加和慢性低度炎癥狀態[10]。而通過運動可以增強內源性組織型纖溶酶原激活物活性而增加纖溶能力，降低血漿纖維蛋白原，緩和血小板活性和減少循環炎癥細胞因子，從而有利于減緩PE的復發。

4 皮質類固醇激素 皮質類固醇激素的使用與PE復發的風險增加有關。一項嵌套病例對照研究納入384例復發性PE患者與1 030例無復發性PE的患者相匹配，結果發現22.7%和20.6%的復發性PE患者使用口服或吸入皮質類固醇[11]。口服皮質類固醇的使用與復發性PE的風險之間存在總體相關性，目前口服皮質類固醇的使用增加了復發性PE的風險，而過去使用降低了風險。這種增加的風險是由口服皮質類固醇本身，還是由潛在疾病或兩者引起的，需要進一步調查。

5 阻塞性睡眠呼吸暫停 阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)是PE復發的重要風險因素。Seckin等[12]回顧性研究了在5年內在明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所醫院就診的成年患者25038名，評估了PE復發風險與OSA治療依從性的關系。結果發現OSA患者PE復發的調整風險高于非OSA患者，且接受OSA治療的患者PE復發率較低。另外一項研究發現OSA患者停止華法林治療6個月后可能出現高凝和較高的PE復發風險，OSA組的PE復發率高于非OSA組[13]。間歇性低氧血癥可能是OSA患者PE復發風險增加的一個可能機制，血流動力學改變、交感神經系統激活、氧化應激、全身炎癥、高凝狀態和血管內皮功能障礙參與了PE的復發，接受OSA治療對患者的凝血因子具有有益的影響，從而通過降低高凝狀態來降低血栓栓塞事件的風險。

6 腎臟疾病 慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease，CKD)和腎功能下降與復發風險增加有關。一項雙視性觀察研究結果發現慢性腎臟病患者的VTE復發率調整后為5.32%，腎功能輕度減退的患者復發的風險也增加[14]。目前沒有明確的病理生理學依據來解釋VTE復發風險和腎功能下降之間的密切聯系，但是許多研究清楚地表明，終末期腎病與全身性促炎狀態有關，如氧化應激、炎性介質循環水平增加、ADM積聚、鈣磷穩態失調等，這種狀態有利于加速內皮功能障礙和血管損傷。CKD患者血小板反應性也會增強[15]，這些增加血栓形成事件的風險，從而影響復發。

7 惡性腫瘤 惡性腫瘤也是影響復發的危險因素之一。一項基于人群的隊列研究發現活動期癌癥患者首次VTE率為5.8%，總復發率為9.6%，前6個月復發率最高為22.1%，初次PE和初次DVT后復發率相似[16]。國內也有相關研究證明，惡性腫瘤是急性肺栓塞患者復發的獨立危險因素[17]。與VTE風險最高相關的腫瘤是多發性骨髓瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、子宮癌、膀胱癌和腦瘤，可能的原因是腫瘤侵犯血管，造成血管內皮損傷而增加血栓形成風險，還有就是機體的免疫系統在清除活動期腫瘤細胞產生的一些細胞因子過程中激活了凝血和纖溶系統，使機體處于高凝狀態。

8 妊娠 在孕婦中，VTE是孕產婦死亡率和發病率升高的主要原因。一項多中心、前瞻性研究調查了妊娠期和產褥期既往VTE患者的VTE復發率和大出血或死亡的發生率，結果發現在46770婦女中607名出現了發生在懷孕或產褥期的VTE，2年VTE復發率為3.3%；結果還發現剖宮產、合并癥、肥胖和住院是公認的VTE的危險因素[7]。Virchow三聯癥的組成部分(高凝、靜脈淤滯和血管損傷)都發生在懷孕期間，并持續到產后。妊娠期凝血因子的增加和凝血抑制劑的減少，會導致高凝狀態，這是保護婦女免受流產或分娩期間出血挑戰的生理準備；靜脈淤滯發生的原因是妊娠子宮對髂靜脈和下腔靜脈的壓力導致靜脈回流減少；陰道分娩過程、剖宮產可能會對靜脈系統造成損傷。所有這些因素都會增加VTE的風險。

9 D-二聚體水平升高 升高的D-二聚體是影響PE復發的危險因素。Wang[18]等為評估出院時D-二聚體對復發VTE的預測價值，對連續204例首次急性肺栓塞患者在出院時重復測定血漿D-二聚體水平，在3、6、12個月和此后每年進行隨訪，其中有66例D-二聚體持續異常，隨訪31±19個月時，D-二聚體持續異常者再發血栓栓塞率明顯高于D-二聚體消退者。在調整其他相關因素后，D-二聚體水平持續異常是所有受試者中復發VTE的獨立預測因子，尤其是無緣性PE者。 一項病例對照和前瞻性隊列研究，研究結果也發現D-二聚體水平升高與較高的復發風險相關[19-20]。袁雅冬等采用Meta分析方法也得出了同樣的結論[4]。可能的機制是血漿D-二聚體是交聯纖維蛋白的降解產物，機體在正常情況下, 血清D-二聚體含量相對較低, 但一旦機體出現纖維溶解或者血栓形成時, 血漿中D-二聚體水平就會較正常情況時顯著升高，是高凝狀態的替代標記物。

10 血栓形成 血栓形成也是影響復發的因素之一。一項回顧性隊列研究納入2004-2014年期間診斷為無活動性癌癥且至少隨訪1年的成人VTE患者，共198例患者，其中DVT 111例，PE 63例，兩者均有24例，結果發現血栓形成的發生與復發獨立相關[21]。血栓的存在，特別是下肢靜脈血栓形成，機體活動后血栓脫落更易發生PE的復發。

11 殘余肺血管阻塞和殘余灌注缺損 高達50%的PE患者在6個月的抗凝治療后出現肺灌注缺陷，提示殘余肺血管阻塞(Residual pulmonary vascular obstruction，RPVO)。一項單中心隊列研究納入研究的310例PE患者，其中60例有RPVO，在51.3個月的隨訪期間，66名患者出現了復發的VTE，提示RPVO是首次PE后VTE復發的獨立危險因素[22]。Alhadad等[23]納入227例PE患者進行研究，其中輕度PE 86例(灌注缺損20%)、中度99例(灌注缺損20%～50%，)、重度42例(灌注缺損>50%)。隨訪47±24個月，37例再次發生PE，在這37例中，34例在第二次斷層顯像檢查中發現殘余灌注缺損，提示中度和重度PE患者普遍存在殘余灌注缺陷，持續性灌注缺陷的PE患者有較高的PE復發風險。

12 年齡 年齡是肺栓塞復發的影響因素。一項雙盲對照試驗，371名首次在6個月內接受無緣性肺栓塞治療的患者，他們被隨機再接受18個月的華法林或安慰劑治療，并在研究治療停止后隨訪2年，在中位數41個月的隨訪期間，有67人出現了復發的VTE，在主因素分析中，50～65歲患者復發的危險性比為3.65，而65歲患者復發的危險性為4.70[24]。可能的原因是老年人活動量減少，特別是患有嚴重慢性病的老年人，長期臥床，容易形成血栓。

13 性別 性別對肺栓塞復發的影響一直存在爭議。有研究結果提示男性與較高的PE復發風險相關[19]。可能是因為女性患者雌激素水平較男性患者高，對血管內皮有一定的保護作用，且男性可能有更高的新陳代謝綜合征或其他心血管危險因素的發病率，增加了反復發生VTE的風險。而在鄺紅萍等[25]的研究中則發現性別對復發的影響沒有統計學意義，可能是因為混雜了吸煙等其他因素。

二、遺傳性因素

1 特發性肺栓塞 特發性肺栓塞(Idiopathic pulmonary embolism，IPE)是影響復發的因素。White等[26]對特發性肺栓塞患者進行了回顧性研究，在3 456名首次發生IPE患者中，0～6個月的復發率為13.1%，6～60個月的復發率為2.9%。在Klok和其他學者的研究中，同樣發現與繼發性PE相比，特發性PE復發率更高。在張鑫等的研究中同樣得出特發性肺栓塞是APE患者復發的獨立危險因素[17]。可能的原因是在部分IPE患者存在凝血功能障礙、先天性纖溶系統異常等相關基因遺傳缺陷。

展 望

肺栓塞復發率高，復發后增加死亡風險，本文綜述了影響復發的十余項因素，希望對以后肺栓塞的防治工作有一定的指導意義。然而，生物—心理—社會是現代醫學模式，除了上述的影響因素外，心理—社會也會影響肺栓塞復發，需要以后進一步的研究來明確。