肺內游走性病變伴嗜酸粒細胞升高1例

徐婷 孫思慶 孔杰俊 鄒玨 林勇

病例摘要

女性，56歲，退休紡織工人，因“反復咳嗽、咳痰伴氣喘3年”于2020年9月18日入我院。

患者3年前無明顯誘因出現咳嗽，陣發性，咳嗽無季節和晝夜差別，干咳為主，偶伴咳痰，為白色或黃色痰，偶可咳出長條形黃色或棕色痰栓，伴氣喘，多于劇烈咳嗽及勞力活動后出現，自訴可聞及哮鳴音。

2018年2月2日因上述癥狀加重于二級醫院就診，胸部CT示右上葉前段滲出影(圖1a)，予哌拉西林他唑巴坦2.5g bid靜滴抗感染，甲潑尼龍40mg qd靜滴抗炎，孟魯司特10mg qn口服，布地奈德1mg+復方異丙托溴銨2.5 mL tid霧化吸入治療，癥狀好轉于2018年2月13日出院。出院后規律吸入布地奈德福莫特羅160μg：4.5μg 2吸 bid，癥狀仍時有再發。

2018年5月24日再次因上述癥狀加重入住二級醫院，查血常規：白細胞總數5.46×109/L，中性粒細胞計數2.63×109/L，中性粒細胞比率48.2%，淋巴細胞計數0.78×109/L，淋巴細胞比率14.2%，嗜酸粒細胞計數1.74×109/L，嗜酸粒細胞比率31.8%。胸部CT示右上葉前段滲出灶吸收，右下葉及左下葉后基底段結節影(圖1b)，予哌拉西林他唑巴坦2.5 bid聯合莫西沙星0.4 qd抗感染，布地奈德1mg tid+復方異丙托溴銨2.5 mL tid霧化吸入抗炎，治療后復查血常規：白細胞總數9.98×109/L，中性粒細胞計數3.11×109/L，中性粒細胞比率31.2%，淋巴細胞計數1.15×109/L，淋巴細胞比率11.5%，嗜酸粒細胞計數5.0×109/L，嗜酸粒細胞比率50.1%，予口服氯雷他定10mg qd癥狀好轉于2018年6月8日出院。出院后規律吸入沙美特羅氟替卡松50μg：500μg 1吸 bid控制癥狀，上述癥狀仍時有發作。

2020年6月患者上述癥狀再發，時值社區體檢，查胸部CT示右上葉前段及右下葉后基底段結節伴滲出，于2020年7月30日某中醫院就診，查血超敏C反應蛋白9.24mg/L；血常規示：白細胞總數6.37×109/L，中性粒細胞計數2.95×109/L，中性粒細胞比率46.3%，淋巴細胞計數1.63×109/L，淋巴細胞比率25.6%，嗜酸粒細胞計數1.14×109/L，嗜酸粒細胞比率17.9%。該院予比阿培南抗感染治療10天，復查胸部CT病灶無明顯吸收，建議氣管鏡檢查，患者拒絕，予異煙肼、利福平、乙胺丁醇，經驗性抗結核治療，一月后復查胸部CT，右上葉前段病灶明顯進展(圖1c，d)，疑診右上肺癌，予行右上葉經皮肺穿刺術，病理回示：(右肺穿刺組織)條索狀肺組織，示部分肺泡間隔增寬，肺泡上皮增生，纖維組織增生伴較多中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞及少量單核樣組織細胞浸潤，可見少量肉芽腫及小灶環死。肺泡腔內見較多masson小體，符合機化性肺炎改變。(注：機化性肺可見于多種原因造成的氣道阻塞后改變，請結合臨床)；見少量肉芽腫，特殊染色示：抗酸(-)，銀染(-)，PAS(-)，建議臨床進一步檢查排除特殊感染。

患者為進一步診治，于2020年9月18日入我院。入院查超敏C反蛋白30.76mg/L，血常規示：白細胞總數5.3×109/L，中性粒細胞計數2.28×109/L，中性粒細胞比率46.3%，淋巴細胞計數1.23×109/L，淋巴細胞比率23.2%，嗜酸粒細胞計數0.92×109/L，嗜酸粒細胞比率17.4%。血生化示谷丙轉氨酶351U/L，谷草轉氨酶309U/L，尿素氮、肌酐正常范圍。暫停所有抗結核藥物，予多索茶堿0.3靜滴，乙酰半胱氨酸3 mL+沙丁胺醇5mg霧化吸入bid緩解癥狀，予復方甘草酸單銨S保肝治療。肺功能提示小氣道病變。胸部CT示右上肺病灶吸收，右下葉外基低段實變(圖1e)。鼻竇CT未見明顯肉芽腫及真菌感染征象。二維超聲心動圖未見明顯異常。總IgE>500IU/mL。過敏原檢測示霉組合(點青霉/分枝孢霉/煙曲霉/交鏈孢霉)13.5KU/L。自身抗體ANA、ENA、ANCA譜未見異常。痰細菌培養×3-/-/產酸克雷伯菌。痰集菌×3未查見抗酸桿菌。痰真菌培養×3查見白色念珠菌2+/2+/4+。排除禁忌后行氣管鏡探查，鏡下見右下葉外基底支粘液栓塞，灌洗吸引并鉗夾粘液栓，栓子質硬，呈黃褐色(圖2)。送檢灌洗液培養未見致病細菌生長，未見真菌生長，未查見抗酸桿菌。灌洗液G試驗和GM試驗陰性。灌洗液送檢mNGS檢測，檢出真菌曲霉屬33序列(煙曲霉19序列)。復查谷丙轉氨酶49U/L，谷草轉氨酶16U/L。自9月29日起予強的松0.5mg·kg-1qd×2周，繼之0.25mg·kg-1qd×14周，同時口服伏立康唑片200mg bid。2020年10月9日復查患者癥狀消失，胸部CT(圖1f)，病灶吸收良好。

圖1 a： 2018年2月胸部CT示右上葉前段滲出影；b： 2018年5月24日胸部CT示右下葉及左下葉后基底段結節影；c、d：2020年7月29日胸部CT示右上葉前段病灶實變并中央性支氣管擴張、粘液栓形成；e： 2020年9月18日胸部CT示右下葉外基底段實變；f： 2020年10月9日治療后復查胸部CT示病灶吸收良好

圖2 經支氣管鏡取出的粘液痰栓

討 論

徐婷醫師(呼吸科)：患者中老年女性，慢性起病，反復發作，以咳嗽、咳痰、氣喘為首發癥狀，偶有棕黃色痰栓咳出，血常規示嗜酸粒細胞計數及比率升高，胸部CT示雙肺游走性病灶。臨床思維應從以下幾方面收集線索：(1)棕黃色痰栓是真菌痰栓特有的性狀，常見于變應性支氣管肺曲霉病，鼻部真菌感染。(2)嗜酸粒細胞升高并伴肺部病灶，常見于特發性嗜酸粒細胞肺炎、嗜酸粒細胞性肉芽腫性血管炎(EGPA)，變應性支氣管肺曲霉病(ABPA)，寄生蟲感染，隱源性/繼發性機化性肺炎等(COP/SOP)。肺部病灶發生游走，需著重鑒別EGPA、ABPA和COP/SOP。患者入院前經皮肺穿刺病理提示肺泡腔內見較多masson小體，符合機化性肺炎改變，但需注意機化性肺炎僅為病理診斷，表示的是各種肺損傷的非特異性反應，引起機化性肺炎的病因可能多種多樣，并不能以病理診斷為機化性肺炎作為應用激素治療的絕對理由。患者鼻竇CT未見明顯異常，可排除鼻部真菌感染。EGPA也存在外周血嗜酸粒細胞升高和肺部游走性病灶，但往往為系統性疾病，常伴多組鼻竇受累，可因系統性血管炎引起發熱、咯血、皮膚損害、心功能不全、腎功能不全等，并常有抗中性粒細胞胞漿抗體陽性，與該患者不符。該患者有哮喘病史，總IgE升高，霉菌組合IgE升高，血嗜酸粒細胞升高，氣管鏡下見粘液栓形成，影像學可見中心性支氣管擴張和粘液栓塞征，符合ABPA的影像學表現，診斷首先考慮變應性支氣管肺曲霉病[1]。

孔杰俊醫師(影像科)：患者自2018年2月至入院時胸部CT表現為游走性，2018年2月胸部CT右上葉前段呈現樹芽征，主要是由于小氣道擴張后分泌物或炎細胞填充其內所致，樹芽征是結核常見的影像學表現，但并非只有結核可以表現為樹芽征。2018年5月胸部CT右下肺病灶表現為腫塊影，雖有分葉，但邊緣較為光滑，病灶沿支氣管血管束分布，未見明顯滋養血管，也未見血管及胸膜牽拉，同時左下肺病灶呈聚集樣小結節，轉移性腫瘤多呈類圓形結節，不考慮腫瘤轉移。2020年7月呈現典型的中心性支氣管擴張和粘液栓塞所形成的“指套征”，是ABPA的典型征象。2020年9月病灶再次游走，仍可見粘液栓塞征。高密度粘液體的CT值在70HU左右，也是ABPA的鑒別征象之一。高密度粘液栓的形成機制可能與菌絲使黏液變稠、濃縮，金屬離子沉積，易發生支氣管嵌頓有關。肺邊緣實變及磨玻璃影以及呼氣相空氣潴留也可見于APBA的患者。

鄒玨醫師(病理科)：APBA患者典型的病理表現可見支氣管壁大量單核細胞和嗜酸粒細胞浸潤，但并不發生組織侵襲，隨病情進展可見非干酪性支氣管肉芽腫，但組織中一般無真菌菌絲的侵襲[2]。但APBA是一個變態反應性疾病，一般不形成機化性肺炎，該患者形成機化性肺炎的原因，有可能是大量粘液栓塞后導致局部慢性炎癥刺激，也有可能是存在侵襲性真菌感染的可能，但特殊染色PAS(-)，六胺銀(-)不支持真菌侵襲。在非腫瘤性的病變中，病理診斷作為支撐作用，而非金標準，而肺穿刺取材較小，很容易發生“管中窺豹”的情況。病理診斷機化性肺炎時，臨床一定要積極尋找引起機化性肺炎的原因，不能簡單歸于COP。

孫思慶醫師(呼吸科)：依照現行變應性支氣管肺曲霉病診治專家共識[3]，該患者有相關疾病，總IgE水平升高，共識中提出總IgE>1000U/mL時具有診斷意義，在應用激素治療后，患者外周血嗜酸粒細胞可為正常，在病史采集時應著重詢問具體應用的藥物。進行煙曲霉皮試速發反應和煙曲霉特異性IgG抗體檢測對診斷幫助較大。進行氣管鏡探查時如見到棕黃色粘液痰栓阻塞管腔是ABPA較為特征的表現。ABPA屬于機體對曲霉的變態反應，但該患者經皮肺穿刺提示機化性肺炎，提示有曲霉侵襲組織的可能性，故在治療過程中選擇應用強的松的同時，加用伏立康唑，可以減少真菌定植，治療十天后復查胸部CT病灶吸收明顯，療效肯定。需特別注意的是根據宿主的免疫狀況不同，曲霉的致病可由變應性向侵襲性轉變，亦有文獻報道ABPA和EGPA可同時存在，在治療過程中仍需密切隨訪。

林勇醫師(呼吸科)：該患者最為突出的病史特點是外周血嗜酸粒細胞升高和肺內游走性病變，由典型的中心性支氣管擴張和“指套征”很容易鎖定變應性支氣管肺曲霉病的診斷。當ABPA表現為孤立性結節時特別需要和肺癌進行鑒別，避免不必要的手術。變應性疾病的治療首先應強調避免接觸變應原[4]。ABPA隨病情進展可分為急性期、緩解期、加重期、激素依賴型哮喘和終末纖維化期，每期的影像學與總IgE水平都不相同，在急性期時胸部CT多見粘液栓塞征、實變、樹芽征、支氣管擴張，總IgE上升；緩解期時，常無癥狀，肺部亦無明顯浸潤影，總IgE六個月內無上升；在加重期時肺部浸潤影重新出現，外周血嗜酸粒細胞上升明顯，總IgE兩倍于緩解期；發展至激素依賴型哮喘時，影像學與急性期類似，可有肺不張 和過度充氣，總IgE正常或升高，至終末纖維化期時，出現不可逆的纖維化及慢性空洞，血清學常陰性，總IgE正常或升高，治療反應不佳[5]。ABPA患者診斷時影像學和抗體測定的陽性率較高，培養可有曲霉生長，但GM試驗常為陰性，在治療上除了糖皮質激素和抗真菌藥的應用之外，也有研究發現omalizumab和dupilumab可改善癥狀，減少激素用量的作用，但樣本量都較小，有待后續證實[1]。