慢性腎臟病中性粒細胞與淋巴細胞比值和心血管疾病的關系分析

李爽，周紅麗

（1.錦州醫(yī)科大學，遼寧 錦州 121001；2.錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，遼寧 錦州 121000）

慢性腎臟病（CKD）是一個日益嚴重的健康問題，影響著全世界>10%人口［1］，在世界各地都呈上升趨勢，其住院率和病死率較高。然而在進展為終末期腎病（ESRD）的道路上，許多CKD患者死于心血管疾病（CVD）。與非CKD 人群相比較，CKD 患者的心血管疾病更復雜、更嚴重且表現(xiàn)不同，患者的經(jīng)濟和社會負擔較重，導致了很高的人口死亡率。中國近期的流行病學調(diào)查組研究顯示，CKD 相關的CVD 患病率約為9.8%［2］。早期CKD 的部分患者已存在動脈粥樣硬化，且CKD 相關的CVD 風險會隨著動脈粥樣硬化的進展而升高，容易導致心力衰竭、心肌梗死及左室肥厚等。研究已證實，CKD 患者體內(nèi)普遍存在慢性、低級別的炎癥狀態(tài)，這些都是動脈粥樣硬化的危險因素［3］，并與CKD 相關的心血管疾病密切相關。

外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）是可以反應CKD 患者微炎癥狀態(tài)的指標，已有大量研究表明，NLR 在腫瘤［4］、自身免疫病［5］、心血管疾病［6］等可作為炎癥指標，并用來預測疾病的發(fā)生、監(jiān)測疾病的活動、評估其嚴重程度等。NLR 在CKD 相關的心血管疾病研究較少，本研究主要探討CKD 的NLR 與心血管疾病的相關關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月至2020 年7 月在北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院住院治療的120 例CKD 患者。納入標準：①年齡>18 歲，且符合2012 年改善全球腎臟病預后組織指南CKD 診斷標準的非透析患者；②采用簡化MDRD 公式計算腎小球濾過率（GFR）并進行CKD 分期，選取3～5 期患者。排除標準：①近1 個月內(nèi)發(fā)生過感染；②接受手術治療；③有過重大創(chuàng)傷；④近1 個月發(fā)生過急性心血管事件；⑤糖尿病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病；⑥甲狀腺功能障礙；⑦嚴重心臟瓣膜病、心臟傳導阻滯；⑧合并失血、溶血、惡性腫瘤等；⑨接受腹膜透析和血液透析。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，患者及其家屬知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 人口學資料 如原發(fā)病、既往史、個人史，包括吸煙史、高血壓史、身高、體重、年齡，并計算體重指數(shù)（BMI），BMI=體重/身高2。

1.2.2 實驗室指標 記錄研究對象白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞計數(shù)（NE）、淋巴細胞計數(shù)（LY）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、預估腎小球濾過率（eGFR）、總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇（TG/HDL）、白蛋白（Alb）、血鈣（Ca）、血磷（P）、血全段甲狀旁腺激素（iPTH）及腦利鈉肽（BNP）等實驗室檢查結(jié)果，并計算NLR（NLR=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)）。同時行十二導聯(lián)心電圖和超聲心動圖檢查。

1.2.3 心血管疾病 主要包括冠狀動脈疾病（CAD）、心力衰竭（CHF）、左心室肥厚（LVH）。CAD 是典型的臨床表現(xiàn)和心電圖或?qū)嶒炇覚z查確診的急性心機梗死，以及典型的心絞痛癥狀和（或）冠狀動脈造影證實的急性冠狀動脈疾病。接受冠狀動脈旁路手術或經(jīng)皮腔血管成型術，臨床診斷的急性冠狀動脈綜合征。CHF 是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、心功能和心臟彩超判斷。LVH 是根據(jù)心臟彩超計算左心室心機重量指數(shù)（LVMI）。男性LVMI>130 g/m2；女性LVMI>100 g/m2［7］。

1.2.4 分組 ①將120 例患者依據(jù)hs-CRP 值水平分hs-CRP>3 mg/L 組40 例和hs-CRP≤3 mg/L 組80例。hs-CRP>3 mg/L 提示存在心血管疾病高風險［7］。②按照120 例患者NLR 的中位數(shù)，分為NLR>2.44 組55 例和NLR≤2.44 組65 例。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件。將數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。發(fā)生心血管疾病高風險的危險因素分析采用二元Logistc 回歸分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 根據(jù)hs-CRP 分組后臨床資料、實驗室指標水平比較

hs-CRP>3 mg/L 組與hs-CRP≤3 mg/L 組性別、BMI、高血壓病史、吸煙史、LY、LDL、TG、TC、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、甲狀旁腺激素（PTH）、細胞角蛋白（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）及肌鈣蛋白I 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。hs-CRP>3 mg/L 組與hs-CRP≤3 mg/L 組年齡、NE、NLR、血紅蛋白（Hb）、Alb、HDL、TG/HDL、Ca 及P 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 根據(jù)hs-CRP 分組后臨床資料、實驗室指標水平比較

2.2 根據(jù)hs-CRP 分組后心血管疾病發(fā)病率比較

hs-CRP>3 mg/L 組與hs-CRP≤3 mg/L 組冠狀動脈疾病、心力衰竭、左心室肥厚比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。hs-CRP>3 mg/L 組與hs-CRP≤3 mg/L 組心血管疾病總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 根據(jù)hs-CRP 分組后心血管疾病發(fā)病率比較［n(%)］

2.3 根據(jù)NLR 中位數(shù)分組后心血管疾病發(fā)生率比較

NLR>2.44 組與NLR≤2.44 組心血管不良事件總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.478,P<0.05）。見表3。

表3 根據(jù)NLR 中位數(shù)分組后心血管疾病發(fā)生率比較［n(%)］

2.4 采用二分類Logistic 回歸分析心血管疾病發(fā)生風險的危險因素情況

以是否hs-CRP>3 mg/L（hs-CRP>3 mg/L 提示心血管疾病高風險）為因變量，賦值方法（1=是，0=否），以NLR、Alb、Hb、NE、年齡、TG/HDL、Ca、P 為自變量，逐個進行二元Logistic 二元回歸分析。分析結(jié)果顯示NLR、年齡、TG/HDL 是發(fā)生心血管疾病高風險的危險因素（P<0.05）。見表4。

表4 二分類Logistic 回歸分析心血管疾病發(fā)生風險的危險因素參數(shù)

3 討論

隨著人們?nèi)粘Ｉ钏降母纳坪腿祟惤?jīng)濟的迅猛發(fā)展，在我國CKD 患者的負擔日益加重。一項權威調(diào)查顯示，我國CKD 患病率約為10.8%［8］。CKD 與多種復雜的慢病有著交互作用，其中心血管疾病最為常見。目前大量醫(yī)學研究及臨床學習工作發(fā)現(xiàn)，感染已經(jīng)被心血管疾病取代成為CKD走向死亡原因之一。持續(xù)存在的全身微炎癥狀態(tài)被認為是CKD 患者心血管疾病的發(fā)生及并發(fā)急性心血管事件的罪魁禍首。現(xiàn)階段白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 及hs-CRP 是可以反應這種炎癥狀態(tài)的關鍵細胞因子［9］，盡管這些評估炎癥的生物標志物數(shù)年前被描述過，但由于其價格昂貴、檢測方法復雜，除hs-CRP 外直致今日未被廣泛應用于臨床。hs-CRP 一種具有較高敏感性評估炎癥的生物標志物，是預測動脈粥樣硬化加速過程的有用指標，在臨床hs-CRP 也常被用于心血管疾病風險分層。既往研究顯示，在CKD 患者中，hs-CRP 水平升高［10］。在隨訪125 個月CKD3～4 期的患者中，高hs-CRP 患者較低hs-CRP心血管死亡率更高，且高hs-CRP 被認為是非透析CKD 患者全因死亡率的獨立預測因子［11］。本研究中，hs-CRP>3 mg/L 患者的心血管疾病患病率高于hs-CRP≤3 mg/L。高hs-CRP 可能與CKD 相關的心血管疾病有著復雜的聯(lián)系，這與SORIANO 等［12］的研究報道大致相似。

NLR 是通過將絕對中性粒細胞數(shù)除以絕對淋巴細胞數(shù)得到，其作為一種具有即時臨床可預測性且預測結(jié)果經(jīng)濟有效的生物標志物似乎正在迎來復興。由于NLR 檢測簡單、價格低廉、可重復檢測，且不易受脫水、交感神經(jīng)過度興奮等身體復雜條件的影響，深受國內(nèi)外研究者的高度重視。NLR 被認為是兩個重要而相反免疫通路的平衡。中性粒細胞代表亞臨床炎癥階段，促氧化劑和血栓前物質(zhì)被釋放，導致內(nèi)皮損傷和血小板聚集，加速并促進動脈粥樣硬化，而淋巴細胞減少反應的是機體對急性傷害環(huán)境做出的應激反應［13］。同時也有學者研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞可以調(diào)控免疫來減輕血管壁的炎癥反應，具有抗動脈粥樣硬化作用［14］。目前，已有研究指出，NLR 是可以預測心腦血管疾病風險有用的炎癥評估指標［15-16］。本研究結(jié)果顯示，hs-CRP>3 mg/L 組（即心血管疾病高風險組）患者NLR 水平高于hs-CRP≤3 mg/L 組（即心血管疾病非高風險組），且比較有差異。NLR>2.44 組和NLR≤2.44 組心血管疾病發(fā)生率分別是16.7% 和46.6%，且兩者比較亦有差異，可以看出炎癥評估指標NLR 水平與心血管疾病密切相關。通過進一步Logistic 分析得出，NLR 是CKD 相關心血管疾病高風險的危險因素，且NLR每提升1 個單位時，心血管疾病患病風險提升約31.4%。

有多種可能的機制可以解釋NLR 升高與心血管事件風險間的關系［17］：①活化的中性粒細胞促進炎癥介質(zhì)的大量分泌，調(diào)控機體炎癥反應，使血管內(nèi)皮細胞損傷，促進動脈粥樣硬化；②活化的中性粒細胞釋放花生四烯酸衍生物和超氧自由基，使已形成的斑塊變得更加脆弱，增加了急性冠狀動脈綜合癥等心血管事件的風險；③淋巴細胞減少進一步加速炎癥介質(zhì)的生成，而炎癥介質(zhì)加速損傷血管內(nèi)皮和動脈粥樣硬化。另外本研究結(jié)果顯示，年齡偏大的患者CKD 相關的心血管疾病發(fā)生風險越大。考慮可能的原因：①患有CKD疾病加速機體衰老，導致血管硬化；②隨著年齡的增長機體炎癥和氧化應激增強，一氧化氮NO 被迅速消耗，導致血管內(nèi)皮的可用性降低，進而損害血管舒張［18］，增加了心血管疾病的風險，但其具體的機制尚不清楚。

脂質(zhì)異常可出現(xiàn)在CKD 的各個階段，透析前CKD 患者的定量脂質(zhì)異常主要包括高TG、富含TG 的脂蛋白殘余物濃度增加、HDL-C 水平降低及脂蛋白（A）濃度增加，TG/HDL-C 的升高反映了殘余脂蛋白和LDL 水平的存在，同時間接反映了促進動脈粥樣硬化蛋白和血管保護蛋白間的平衡，因此常用評估心血管疾病的風險。本研究結(jié)果顯示，TG/HDL-C 升高是CKD3～5 期非透析患者發(fā)生心血管疾病高風險的危險因素，這與SONMEZ等［19］的研究結(jié)果大致一致。然而本研究未顯示吸煙、Ca、P、高血壓病史、iPTH 與心血管疾病相關，可能與本研究所選的樣本量少，且部分患者Ca、P 控制達標有關。

綜上所述，高NLR 水平、高hs-CRP 水平的CKD3～5 期透析前患者心血管疾病發(fā)生率高，且NLR 水平、年齡、TG/HDL-C 水平是評估CKD 患者心血管疾病高風險的危險因素。因此，臨床醫(yī)生在工作中應注意關注患者的年齡和NLR、TG/HDL-C 水平，充分評估患者發(fā)生心血管疾病的風險，并依據(jù)相應臨床結(jié)果盡早干預。