不同降壓藥物聯合治療對老年高血壓合并慢性心衰患者血壓變異性及心衰療效的影響

（河南省安陽市人民醫院 心內一科，河南 安陽 455000）

隨著我國老齡化態勢加劇，老年高血壓病人也呈逐年上升趨勢。我國60 歲及以上人群高血壓患病率為49%［1］。高血壓是心衰最常見、最重要的危險因素，長期有效控制血壓可以使心衰風險降低50%。根據高血壓指南控制高血壓以預防或延緩心衰的發生［2］。若老年高血壓長期控制不理想，更易發生靶器官損害［3］。而新的證據表明血壓早期升高與認知功能降低和癡呆風險增高相關，進而降低老年高血壓患者的生活質量［4-5］。而血壓變異性（blood pressure variability,BPV）在高血壓患者治療中的臨床作用越來越受到重視，其數值增大會增加心腦血管事件的發生率［6］。有薈萃分析得到證實，在改善BPV 方面，鈣拮抗劑（calcium channel blockers,CCB）效果顯著，其中以氨氯地平為代表［7］。此前筆者做過研究，纈沙坦分別聯合氨氯地平或氫氯噻嗪無論在控制老年高血壓患者的血壓方面還是降低收縮壓變異性方面均收到良好效果。而前者在降低血壓變異性方面作用更強［8］。有研究認為，慢性心力衰竭患者的血壓變異性與心功能存在密切的聯系，且心功能受損越嚴重，患者的血壓變異性越高［9］。但老年高血壓合并慢性心力衰竭患者血壓變異性及心衰療效的影響相關觀察較少，本研究旨在探討倍他樂克、纈沙坦、螺內酯分別聯合氨氯地平或氫氯噻嗪對老年高血壓并發慢性心衰患者BPV 及心衰療效的影響，在優化老年高血壓藥物治療方案上提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取起止時間為2018 年6 月至2019 年12 月于河南省安陽市人民醫院心內科診治的老年高血壓并發慢性心衰患者120 例。其中入組標準：①性別不限，年齡>60 歲。②測量血壓以診室血壓為準。參照中國高血壓防治指南診斷標準：如3 次非同日或血壓持續測量收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓（DBP）≥90 mmHg。其中，心功能Ⅲ級63 例，心功能Ⅱ級別51 例。排除出組標準：老年高血壓并發急性心腦血管事件；合并慢性心肝腎功能不全、2 型糖尿病、惡性腫瘤者；為繼發性高血壓者及對所用臨床觀察藥物禁忌者。本臨床觀察經醫院倫理學委員會批準，所有入組患者均為自愿參加并且簽署知情同意書。

1.2 方法

分組統計學方法采用隨機數字表法。將上述符合入組標準120 例患者平均隨機分為兩組，按照臨床觀察完成并進行分析的病例樣本數為114例，另外6 例病例被排除出組。其中3 例隨訪失敗，3 例治療效果不佳，換用其他藥物。氨氯地平片聯合倍他樂克片、纈沙坦膠囊、螺內酯片口服治療（氨氯地平組）者57 例。其中氨氯地平片采用廠家劑型用量分別為：（輝瑞制藥有限公司）5 mg/d、1 次/d；倍他樂克片（阿斯利康公司）12.5 mg/d，2 次/d；纈沙坦膠囊采用廠家劑型用量分別為：（北京諾華制藥有限公司）80 mg/d、1 次/d；螺內酯片（杭州民生藥業有限公司）20 mg/d、1 次/d。氫氯噻嗪片聯合倍他樂克片、纈沙坦膠囊、螺內酯片口服治療（氫氯噻嗪組）者57 例，其中氫氯噻嗪片采用廠家劑型用量分別為：（上海醫藥有限公司信誼制藥總廠）12.5 mg/d、1 次/d。患者入組前2 周為藥物洗脫時間，即停用之前所用所有藥物，若此期間出現嚴重的不良反應如：心悸、頭痛、頭暈等癥狀而耐受不了，則加用其他藥物，但此病例將被淘汰出組。

1.3 結果觀察指標

臨床觀察研究前記錄兩組入組患者的基本情況；包括相關危險因素，入組時血壓及用藥情況等。

兩組入組患者各個時間點動態血壓進行監測均采用美高儀MGY-ABPI 型動態血壓監護儀。其兩峰一谷結果分析血壓晝夜節律、收縮壓變異性（systolic blood pressure variability,SBPV）、舒張壓變異性（diastolic blood pressure variability,DBPV）及晨峰血壓。血壓達標率計算方法為入組達標人數在各個觀察時間點占總入組患者的比例。本臨床觀察參照入組患者心功能判定標準及治療效果的評價：首先是治療后患者的臨床癥狀及體征等較治療前明顯好轉，其心功能分級采用紐約心臟病協會（New York heart association,NYHA）分級標準：根據治療效果結合心功能分級依次分為無效、有效、顯效3 個等級。無效判定標準為治療后臨床癥狀加重甚至死亡；有效為心功能改善1級；顯效為心功能改善2 級或2 級以上且伴隨癥狀、體征等基本消失或者消失。治療6 周末，分別監測兩組患者N-末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP）水平，如其在服藥期間出現頭痛、頭暈、水腫、乏力、電解質紊亂等不良反應，多為輕或中度，未出現由于不良反應而停藥的入組患者。

1.4 統計學方法

采集數據經SPSS17.0 統計軟件進行統計學處理。計量資料用均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗。對兩組測得重復測量數據的療效評價采用方差分析；采用單因素方差分析比較每個分組不同時間點的均值，采用LSD-t法或Bonferroni 法進行組間多重比較；采用t檢驗比較不同組別每個時間點的血壓值。計數資料用百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料情況

臨床觀察研究前記錄兩組入組患者的基本情況：包括相關危險因素，入組時血壓及干預前使用降壓藥情況等。兩組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1、2。

表1 兩組一般資料比較（n=57）

表2 兩組干預前使用降壓藥情況［n=57,n(%)］

2.2 兩組血壓及血壓變異性比較

與治療前比較，氨氯地平組及氫氯噻嗪組患者治療后6 周和12 周的24 hSBP、白晝SBP、夜間SBP、晨峰SBP 均較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05）。前者白晝DBP 治療6 周亦較之降低，差異有統計學意義（P<0.05），而后者夜間DBP 治療12 周較之升高，差異有統計學意義（P<0.05）。治療6 周與12 周組內比較，除后者晨峰DBP 治療12 周較治療6 周降低，差異有統計學意義（P<0.05）外，其他組內指標差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組在24 hSBP、白晝SBP 及夜間SBP 隨機分組及各測量時間點差異均有統計學意義（P<0.05）。治療以后兩個時間點6 周和12 周組間比較，前者24 hSBP、白晝SBP 及夜間SBP 較后者降低（P均<0.05）。見表3、4。

表3 兩組治療前后收縮壓變化情況比較（n=57,,mmHg）

表3 兩組治療前后收縮壓變化情況比較（n=57,,mmHg）

注：?與組內治療前比較，P<0.05。

表4 兩組治療前后舒張壓變化情況比較（n=57,,mmHg）

表4 兩組治療前后舒張壓變化情況比較（n=57,,mmHg）

注：?與組內治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組血壓達標率比較

氨氯地平組和氫氯噻嗪組治療后第一時間點6 周末的血壓達標率前者為93.0%（53/57）、后者為84.2%（48/57），差異無統計學意義（P>0.05）。

2.4 兩組治療效果比較

與氫氯噻嗪組比較，氨氯地平組的抗心衰治療總有效率升高，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組治療前及治療6 周效果比較［n=57,n(%)］

2.5 兩組治療前后NT-proBNP 比較

治療6 周末，氨氯地平組患者的NT-proBNP水平下降程度優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表6。

表6 兩組治療前與治療6 周NT-proBNP 比較（n=57,,pg/mL）

表6 兩組治療前與治療6 周NT-proBNP 比較（n=57,,pg/mL）

2.6 藥物不良反應

治療過程中，兩組均有少量病例出現臨床常見不良反應，其中前者有5 例（8.8%），主要表現為：頭暈（2 例）、干咳（2 例）、腳踝水腫（1例），無心動過緩不良反應發生；后者有7 例（12.3%），主要表現為：頭暈（3 例）、干咳（2例）、乏力（2 例），無心動過緩不良反應發生。但其發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.176,P>0.05）。在臨床治療觀察中無患者因不良反應而排除，也未經其他臨床治療而自行緩解。

3 討論

老年高血壓是臨床常見的一種疾病，在老年高血壓降壓過程中，血壓波動是難點之一，而BPV 是反應血壓波動良好指標，降低BPV、延緩靶器官損害、減少心腦血管事件的發生［10］。新近研究證據表明，在老年人和高齡老年人中，降壓治療可顯著降低心血管發病率、死亡和全因死亡率［11］。老年高血壓合并慢性心衰患者臨床十分常見，NT-proBNP 檢測不僅是慢性心衰診斷危險分層的常用指標［12］亦可用于其病情嚴重程度及預后評估［13］。因此，BPV 結合NT-proBNP 將更好地動態觀察及控制老年高血壓合并慢性心衰患者病情。

本研究在有效改善老年高血壓合并慢性心衰患者癥狀及控制BPV 方面的結果顯示：治療6 周和12 周組間比較，氨氯地平組24 hSBP、白晝SBP、夜間SBP、晨峰SBP 及白晝DBP 在2 個時間點差異有統計學意義。2018 年ESH/ESC 高血壓指南的起始聯合降壓方案中優先推薦CCB 和腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑（renin-angiotensinaldosterone inhibitors,RASI）聯合［14］。在強效降壓的同時有效控制BPV，從而減少患者心衰發生。以上兩類藥物聯合提供更全面的靶器官保護作用。此外，不良反應方面：血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonist,ARB）通過舒張靜脈使CCB 引起的低血壓、腳踝水腫等相關的不良事件發生率降低。

治療后兩個時間點組間比較：氨氯地平組白晝SBPV 及NT-proBNP 水平較氫氯噻嗪組降低；尤其是第二個時間點治療后12 周前者24 hSBPV及NT-proBNP 水平較后者明顯降低，提示前者在減少白天血壓波動及控制慢性心衰方面更有優勢。通過12 周的臨床觀察，兩組各個時間點、各個指標比較差異有統計學意義，此前主要觀察降低老年高血壓方面的作用顯著［15］。噻嗪類利尿劑與ARB 聯合亦是通過調節血壓的神經內分泌和容量兩種機制發揮作用。不良反應方面，RASI 還可減少噻嗪類利尿劑所致的腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone inhibitors,RAS）激活和低血鉀等不良反應。所以該聯合方案在老年高血壓治療方面比較適用，并且可以節約醫療費用。

對于慢性心衰患者治療經歷了血液動力學階段、神經體液階段、整體調節和多靶點作用階段三次重大轉變［16］，本臨床觀察主要針對亟需解決老年高血壓并發慢性心衰患者優化治療進行探討。慢性心衰的治療是一個長期過程，其血壓控制不僅要達標，而且要持久、平穩。在控制目標上，雖然某些老年患者中最好達到的血壓可能高于推薦的目標值，但應當認識到，任何量的血壓降低可能都是值得的，進而更好的控制該患者群的BPV，且與主要心血管疾病（特別是心衰和卒中）和死亡風險降低相關［17］。

倍他樂克、纈沙坦分別聯合氨氯地平或氫氯噻嗪對老年高血壓并發慢性心衰患者可良好控制血壓變異性及改善心衰癥狀，而前者在控制血壓、改善血壓變異性及治療心衰作用更強。

慢性心衰不僅是心血管疾病治療的最后一個戰場，亦是21 世紀亟需解決的心血管臨床兩大問題之一。BPV 在老年高血壓合并慢性心衰病人的臨床治療中提供了一個新的視角、新的靶標，結合NT-proBNP 下降水平以期更好的發揮其整體調節和多靶點作用。