冠心病病人經皮冠狀動脈介入治療術后支架內再狹窄發生危險因素的Meta分析

王路瑤，張露苗，李俊楠，杜廷海

1.河南中醫藥大學，河南450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院

冠心病是最常見的一種缺血性心臟病，流行病學調查顯示，冠心病發病率逐年上升并呈現低齡化趨勢，是我國心血管疾病死亡的主要原因之一[1]。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是20 世紀以來急性或慢性冠狀動脈疾病最常見的血運重建方法，極大程度上提高了心血管病人生存率。然而PCI 術后會出現不同程度的并發癥，其中支架內再狹窄（in‐stent restenosis，ISR)多發生在術后6 個月內，嚴重者需再次進行血運重建，是心血管領域重要的臨床問題。已有研究顯示，PCI 術后ISR 的發生與脂質代謝紊亂、血栓形成、炎癥反應和新生內膜增生等復雜病理生理機制有關[2]。目前國內外研究者對PCI術后ISR 相關危險因素的研究較多，涉及內容包括病人的臨床情況、血管力學因素、組織學因素、手術因素等[3]，但受研究地域、樣本量等因素影響，研究結果尚未完全統一。本研究對國內外冠心病病人PCI 術后ISR 相關危險因素研究進行定量整合，以期通過循證醫學評價獲得更全面、更高級的臨床證據，為該疾病的臨床預防和診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 研究類型 病例對照研究（case‐control study，CCS）或隊列研究（cohort study，CS）。

1.1.2 研究對象 各醫療機構確診的冠心病病人，診斷標準依據國際心臟病學會和協會1979 年通過的缺血性心臟病診斷標準，并且行PCI 治療，術后成功完成冠狀動脈造影隨訪。

1.1.3 結局指標 PCI 術后隨訪6 個月出現ISR 的危險因素，ISR 判斷標準為冠狀動脈造影顯示支架內或者支架近端或遠端邊緣5 mm 內血管直徑狹窄大于或等于參照血管的50%[4]。

1.1.4 排除標準 ①綜述、科普類文獻；②研究結果未提供比值比（odds ratio，OR）、95%置信區間（CI）及標準誤(SE)的數據且所提供的數據無法換算成OR值、95%CI 及SE；③重復發表；④無法獲取全文。

1.2 檢索策略 采用主題詞與自由詞結合的方式，以“經皮冠狀動脈介入治療”“血管成形術”“支架置入術”“冠狀動脈成形術”“心臟介入”“支架內再狹窄”“危險因素”“影響因素”“病因”“相關因素”為中文檢索詞，以“percutaneous coronary intervention”“in‐stent restenosis”“risk factors”為英文檢索詞，系統檢索中國知網（CNKI）、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、The Cochrane Library、EMbase 數據庫中公開發表的與冠心病病人PCI 術后ISR 危險因素相關的病例對照研究和隊列研究，檢索時限設定為從建庫至2020 年5 月24 日。同時手工查閱納入文獻的參考文獻以補充可能相關的臨床研究。

1.3 文獻篩選和資料提取 將所有文獻導入EndNote X8 軟件，由2 名研究者依據納入和排除標準嚴格篩選文獻，并提取數據，包括文獻作者、發表年份、研究類型、國家、試驗組及對照組樣本量、病人年齡、相關危險因素等。當意見不一致時，由第3 名研究者獨立核對并協商確定是否納入。

1.4 質量評價 采用紐卡斯爾‐ 渥太華量表(Newcastle‐Ottawa Scale,NOS)進行文獻質量評估，具體內容包括研究病例的選擇、有無可比性以及暴露或結局的評估，總分為9 分，6 分及以上視為較高質量研究，可選擇納入研究。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件對納入文獻進行Meta 分析，二分類變量數據選用OR 作為效應指標進行合并分析；各研究結果采用Q 檢驗和I2進行異質性分析，當I2＜50%，P＞0.10 時，提示研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行分析，反之，采用隨機效應模型進行分析，并通過敏感性分析明確異質性來源；通過漏斗圖法分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 數據庫初步檢索獲得相關文獻1 713 篇，剔除重復文獻386 篇，通過閱讀文題和摘要排除文獻1 080 篇，進一步閱讀全文排除文獻211 篇，最終納入文獻36 篇[3,5‐39]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征 本研究共納入36 篇[3,5‐39]文 獻，35 篇[3,5‐13,15‐39]為 病 例 對 照 研 究，1 篇[14]為 隊 列 研究，共計16 970 例病人，其中試驗組4 407 例，對照組12 563 例。36 篇文獻共調查了21 個危險因素，其中，術后吸煙、年齡、糖尿病病史、高血壓病史、未規律服藥、低密度脂蛋白膽固醇（LDL‐C）水平、尿酸值、高紅細胞分布寬度、超敏C‐反應蛋白（hs‐CRP）、術前狹窄程度、病變長度、分叉病變、置入支架數、支架長度、支架類型15 個因素研究基礎數據完整且在3 篇及以上文獻中提及，其余危險因素[纖維蛋白原、Gensini 評分、載脂蛋白B(ApoB)、病變部位、氯吡格雷低反應性、相關基因多態性]因原始數據不足或提及文獻數量較少容易產生偏倚，故不予詳細分析。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

（續表）

2.3 納入文獻的質量評價 納入文獻均為高質量文獻，NOS 評分≥6 分。納入文獻的質量評價結果見表2。

表2 納入文獻的質量評價結果 單位：分

2.4 Meta 分析結果（見表3）

表3 冠心病病人PCI 術后ISR 發生危險因素的Meta 分析結果

2.5 敏感性分析 采用固定效應模型和隨機效應模型定量合并冠心病病人PCI 術后ISR 發生危險因素的合并統計量，結果顯示兩種模型分析結果相差不大，說明本研究結果基本穩定可靠，見表4。

2.6 發表偏移分析 以支架長度這一危險因素為例繪制漏斗圖，結果顯示漏斗圖基本對稱，發表偏倚可能性較小，提示本Meta 分析結果穩定性較好。見圖2。

圖2 支架長度分析的漏斗圖

3 討論

3.1 與ISR 有關的一般因素 本研究對術后吸煙、年齡和未規律服藥等一般因素進行分析，結果顯示術后吸煙、高齡及未規律服藥是冠心病病人PCI 術后ISR發生的獨立危險因素。①周松[40]研究發現，有吸煙史的病人術后發生ISR 的概率大大增加，且發生ISR 的風險是無吸煙史病人的1.386 倍。血管內皮不僅可以調節血管張力、控制炎癥、維持脂質和組織流體自平衡，還有抗血栓形成的特性[41]。長期吸煙會使血液中尼古丁成分增多，損傷血管內皮細胞，促使血小板黏附時引起冠狀動脈痙攣，最終引起ISR。②鄭劍峰等[42]研究發現，PCI 術后12 個月內老齡組病人較非老齡組病人ISR 發生率更高。高齡冠心病病人術后易發生ISR 可能與該類病人基礎疾病較多、各器官代償能力下降、血管內皮功能修復障礙有關。③支架植入過程中血管內皮受損，激活機體凝血機制，血小板聚集發揮抗凝血作用，因此，冠心病病人PCI 術后1 年需接受連續雙聯抗血小板治療。楊曉妍等[43]研究發現，規律服用阿司匹林和他汀類藥物可以減輕病人PCI 術后的炎癥反應，保護受損血管內皮細胞，降低ISR 發生風險。張麗君等[44]研究發現，規律服藥可顯著降低主要不良心血管事件的發生風險以及晚期支架內血栓形成風險，并進一步證實未規律服用雙聯抗血小板藥物與術后ISR 發生呈正相關，是ISR 發生的獨立危險因素。提示臨床醫務人員應高度警惕長期吸煙病人及老年病人PCI 術后恢復情況，減少ISR 發生風險，應向其普及吸煙的危害性，加強對病人吸煙行為的管控；應增強對冠心病病人PCI 術后的健康教育，普及未規律服藥可能引起的并發癥及不良后果知識，提高服藥依從性，促使病人養成規律服藥的良好習慣。

3.2 與ISR 有關的疾病因素 本研究對糖尿病病史、高血壓病史及LDL‐C 水平等疾病因素進行分析，結果顯示有糖尿病病史、高血壓病史及LDL‐C 水平較高是冠心病病人PCI 術后ISR 發生的獨立危險因素。①谷臣鋒等[45]研究發現，糖尿病病人病變血管多長而細，部分病人病變血管甚至存在變形和明顯鈣化，嚴重影響血管修復功能，致使術后發生ISR 風險大大增加。此外，糖尿病病人容易發生ISR 也可能與胰島素平滑肌細胞的增殖和遷移作用、凝血系統與抗凝血系統失衡以及機體內皮細胞舒張和收縮功能減弱等有關。②本研究結果顯示，高血壓是冠心病病人PCI 術后并發ISR 的危險因素，原因可能為高血壓病人血壓波動會導致內皮功能不穩定，持續高壓時血液對血管壁剪切力加劇，可進一步損傷血管內皮，導致血管壁增生、肥厚，加速動脈粥樣硬化進程，最終發生ISR。③LDL‐C水平過高會破壞血管內皮結構和功能，激發炎癥反應，降低LDL‐C 濃度則可以延緩ISR 發生。提示應嚴格控制糖尿病病人血糖值，避免高濃度血糖影響血管內皮修復及新生內膜過度增生等，進而預防ISR 發生；手術前后應密切監測血壓，并加強對病人的血脂管理，囑病人規律服用他汀類藥物、規范飲食結構，積極預防ISR 的發生。

3.3 與ISR 有關的血液指標 本研究對尿酸值、高紅細胞分布寬度、hs‐CRP 等血液指標進行分析，結果顯示高尿酸、高紅細胞分布寬度增加和高hs‐CRP 水平是冠心病病人PCI 術后ISR 發生的獨立危險因素。①胡健等[46]研究發現，高尿酸血癥與ISR 的發生相關，其發生機制可能與尿酸鹽結晶沉積于血管內膜從而損傷動脈內膜、促脂質過氧化、引發炎癥反應、促血小板聚集等多重作用有關。②高紅細胞分布寬度和心血管疾病發生有關的病理機制尚不清楚，目前多認為PCI 引起的血管損傷可上調炎癥反應，炎癥可抑制紅細胞生成素的產生或縮短紅細胞存活時間，從而使高紅細胞分布寬度增加，進而影響ISR 進程。③龔福漢等[47]研究發 現，PCI 術 后 高hs‐CRP 水 平是ISR 發生的危 險 因素。hs‐CRP 是動脈粥樣硬化進展中重要的炎性因子，高水平的hs‐CRP 會調控單核巨噬細胞的趨化及黏附作用，促使動脈粥樣硬化發生、發展，間接促使ISR 發生。提示臨床醫務工作者應及時監測PCI 術后病人尿酸、高紅細胞分布寬度和hs‐CRP 水平，預測其危險程度，并采取相應治療措施降低ISR 發生風險。

3.4 與ISR 有關的手術因素 本研究對術前狹窄程度、病變長度、分叉病變、置入支架數、支架長度、支架類型等手術因素進行分析，結果顯示術前狹窄程度加重、病變長度較長、存在分叉病變、置入支架數較多、支架長度較長及使用金屬裸支架是冠心病病人PCI 術后ISR 發生的獨立危險因素。①術前狹窄程度和病變長度提示血管內膜和中膜損傷程度，劇烈損傷時炎性細胞因子大量分泌，炎癥反應加重，促使血管內膜增生，易引發ISR。②分叉病變處血液流動復雜，大量血液流入分支血管會使主干血管渦流形成概率明顯增加，該分流狀態使分支血管、主干血管對血管外側壁形成低壁面切應力區域，并損傷血管內皮進而形成斑塊，分支血管因血流量較大、管徑較小，會使管壁損傷較大，內膜損傷、增生，進而導致ISR[48]。③支架置入會引起血管損傷，置入支架越多、支架長度越長，血管阻力越大，且支架釋放所需壓力較大，會進一步損傷血管內皮細胞，導致血小板黏附，內膜過度增生，導致ISR 發生。④本研究結果顯示，金屬裸支架會大大增加ISR 發生風險，藥物洗脫支架可持久抑制內皮細胞增生，預防ISR 發生。提示術前準確評估病人冠脈病變情況，并依據病人病情優先選擇藥物洗脫支架，盡可能少地置入支架并優先選擇長度較短的支架對預防冠心病病人PCI 術后ISR 發生有重要意義。

3.5 局限性 本研究共納入36 項原始研究，樣本量較大，有利于減少單項研究存在偏倚的可能性。但本研究仍有一定的局限性，如納入研究對研究結果數據有特定要求，導致部分危險因素因數據缺乏或參考文獻數量不足不能納入，不利于研究結果的全面性；同時，本研究納入原始研究的研究類型為病例對照研究和隊列研究，缺乏高質量的前瞻性研究，論證強度欠佳。

4 小結

本研究通過系統檢索國內外主要醫學數據庫，納入了36 項與冠心病病人PCI 術后ISR 發生危險因素相關的研究，研究結果顯示：術后吸煙、年齡、糖尿病病史、高血壓病史、未規律服藥、LDL‐C 水平、尿酸值、高紅細胞分布寬度、hs‐CRP、術前狹窄程度、病變長度、分叉病變、置入支架數、支架長度、支架類型是影響冠心病病人PCI 術后ISR 發生的因素。醫護人員應充分了解病人個體情況及相關危險因素，以預測和識別高危人群，并采取科學的針對性的干預措施，提高冠心病病人PCI 術后ISR 預防的規范性和有效性。