肝膿腫371例臨床特點分析

姚 娜， 畢銘轅， 康 文， 連建奇， 王臨旭， 張谷芬， 汪春付

細(xì)菌性肝膿腫（pyogenic liver abscess，PLA）是肝臟感染的常見疾病，占肝膿腫發(fā)病率的80%，病死率2%～12%[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，糖尿病、惡性腫瘤及其他免疫抑制人群生存時間延長、膽道疾病和腹部感染性疾病手術(shù)增多、多重耐藥和高毒力致病菌的產(chǎn)生和消化道介入手術(shù)增加，PLA的病因、病原學(xué)、臨床特點以及治療措施等發(fā)生了變化。本研究回顧性分析了近13年空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院收治的371例肝膿腫患者臨床特點，為今后的治療提供臨床基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 患者來源

收集2005年3月—2018年7月本院收治的371例肝膿腫病例。肝膿腫的確診：①臨床表現(xiàn)（包括發(fā)熱、乏力、背痛等）；②CT、B超等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝膿腫；③臨床細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果陽性；④經(jīng)皮肝穿刺、引流或外科手術(shù)證實；⑤排除阿米巴及結(jié)核性肝膿腫。

1.2 臨床資料

收集臨床資料：患者性別、年齡、臨床表現(xiàn)、入院APACHE Ⅱ評分（≤16分，＞16分）、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、治療方案、并發(fā)癥、住院天數(shù)、療效等。對整體療效進(jìn)行影響因素分析。疾病轉(zhuǎn)歸判斷標(biāo)準(zhǔn)：①治愈為癥狀、體征消失，膿腫完全吸收；②好轉(zhuǎn)為癥狀、體征好轉(zhuǎn)，膿腫縮小；③無效為癥狀、體征無變化或加重，膿腫無縮小或增大；④復(fù)發(fā)為出院后再次出現(xiàn)發(fā)熱或其他臨床癥狀，伴膿腫變大或新發(fā)膿腫形成；⑤死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用 SPSS 22.0 軟件，計數(shù)資料以例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，正態(tài)分布計量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，采用多元logistic回歸分析影響預(yù)后的主要因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共371例患者，男250例（67.4%），女121例（32.6%），男女比例為2.07∶1，平均年齡（56.5±14.9）歲。262例（70.6%）合并1種及以上基礎(chǔ)疾病，包括2型糖尿病、膽道疾病、心血管疾病、腹部手術(shù)史、腫瘤、肝硬化、AIDS。見表1。

2.2 臨床表現(xiàn)

371例患者中，319例（86.0%）起始癥狀為發(fā)熱（37.8℃～41.5℃），＞39.0℃者68.6%，平均發(fā)熱時間8（3～67） d，其他有畏寒、背痛或胸痛、消化道癥狀；主要體征包括右上腹壓痛、肝區(qū)叩痛。血培養(yǎng)陽性或膿液培養(yǎng)陽性患者145例。見表1。

2.3 病原學(xué)特征及藥敏試驗

145例（39.1%）培養(yǎng)陽性的PLA患者，其病原菌提示為肺炎克雷伯菌66例（45.5%），大腸埃希菌42例（29.0%），其他細(xì)菌感染37例（25.5%），包括葡萄球菌屬14例，鏈球菌屬11例，腸球菌屬9例，諾卡菌屬、耶氏肺孢子菌各1例，念珠菌1例。首次出院后復(fù)發(fā)患者42例，其中病原學(xué)檢查為大腸埃希菌24例（57.1%），肺炎克雷伯菌4例（9.5%）。合并2種以上細(xì)菌感染者14例，分別為屎腸球菌和大腸埃希菌感染3例，肺炎克雷伯菌和表皮葡萄球菌感染2例，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌感染2例，溶血葡萄球菌和咽峽炎鏈球菌感染3例，屎腸球菌和陰溝腸桿菌感染1例，甲型溶血鏈球菌和星座鏈球菌感染1例，星座鏈球菌、大腸埃希菌和屎腸球菌感染1例，鳥腸桿菌、大腸埃希菌和糞腸球菌感染1例。66株肺炎克雷伯菌中超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）陽性4株（6.1%，4/66），42株大腸埃希菌中ESBL陽性17株（40.2%，17/42）、產(chǎn)碳青霉烯酶2株（4.8%，2/42）。見表1。肺炎克雷伯菌株對碳青霉烯類藥物敏感，對阿莫西林-克拉維酸鉀、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢他啶、氨曲南等抗菌藥物敏感。大腸埃希菌對除氨芐西林外大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率高于肺炎克雷伯菌。

表1 371例肝膿腫患者的一般臨床資料Table 1 Clinical data of 371 patients with pyogenic liver abscesses

2.4 實驗室檢查

371例患者中，外周血白細(xì)胞總數(shù)異常326例（87.9%）、314例升高（84.6%），中性粒細(xì)胞比例升高352例 （94.9%），血紅蛋白減少185例（49.9%），血小板減少50例（13.5%）、升高65例（17.5%），白蛋白降低130例（35.0%），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高123例（33.2%），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高149例（40.2%），總膽紅素升高86例（23.2%），谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高171例（46.1%），堿性磷酸酶升高108例（29.1%），空腹血糖升高89例（24.0%），C反應(yīng)蛋白升高114例（30.7%），紅細(xì)胞沉降率升高59例（15.9%），降鈣素原升高81例（21.8%）、大于10 μg/L者28例（7.5%）。

2.5 并發(fā)癥

371例患者中有171例（46.1%）在治療過程中出現(xiàn)并發(fā)癥，肺炎88例（23.7%），胸腔積液40例（10.8%），敗血癥27例（7.3%），感染性休克6例（1.6%），合并其他部位膿腫22例（5.9%），以脾膿腫、膈下膿腫多見，此外，合并顱內(nèi)感染、眼內(nèi)炎和尿路感染各1例，見表1。

2.6 影像學(xué)檢查

371例患者中150例同時進(jìn)行了B超及CT檢查，55例僅行CT檢查，166僅行B超檢查。結(jié)果提示肝膿腫以右葉為主（62.0%），常為單發(fā)（67.9%），氣腔形成（10.8%），＞5 cm以上膿腫多見（58.0%），見表1。

2.7 治療及預(yù)后

單純使用抗菌藥物治療80例（21.6%），抗菌藥物治療聯(lián)合B超引導(dǎo)下穿刺291例（78.4%），膿液培養(yǎng)陽性105例（36.1%，105/291）。初始治療方案為第三代頭孢菌素聯(lián)合奧硝唑或含β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑（28.5%或23.8%）。靜脈使用抗感染藥物療程平均10（7～26） d，95.8%患者序貫口服抗生素，以第三代頭孢菌素為主（87.6%），序貫治療時間平均15（5～32） d。病原學(xué)檢查為大腸埃希菌的肝膿腫在治療過程中有6例頭孢菌素更換為碳青霉烯類藥物，2例對碳青霉烯類耐藥，更換為替加環(huán)素。治療有效為臨床治愈和好轉(zhuǎn)患者335例（90.3%），治療無效36例，包括復(fù)發(fā)、昏迷自動出院（4例）和死亡（5例）。

2.8 預(yù)后的影響因素

按照預(yù)后將患者分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組，將患者的年齡、性別、APACHE Ⅱ評分（≤16分或＞16分），是否合并腫瘤、是否多重耐藥菌、治療方法納入自變量分別進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)APACHE Ⅱ評分、是否合并腫瘤，是否為多重耐藥菌感染差異有統(tǒng)計學(xué)意義；將有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多元logistic回歸分析，結(jié)果為是否合并腫瘤及入院APACHE Ⅱ評分是肝膿腫預(yù)后的顯著影響因素（OR=17.478，P＜0.001；OR=0.119，P＜0.001）。見表2。

表2 371 例肝膿腫預(yù)后相關(guān)的危險因素分析Table 2 Prognostic factors for outcome of 371 patients with pyogenic liver abscesses

3 討論

PLA是肝臟最常見的繼發(fā)性化膿性疾病，常見感染途徑有膽道、門靜脈、肝動脈、隱匿性途徑，開放性損傷和鄰近感染導(dǎo)致的肝膿腫少見，但易被誤診及漏診。此病多發(fā)于中老年男性，20世紀(jì)80至90年代的平均患病年齡為47.3歲[2]，Rahimian等[3]報道馬來西亞 1993—2003年10年間79例肝膿腫患者的平均患病年齡為56.4歲。近年來PLA 的發(fā)病率較前稍有上升，且復(fù)發(fā)率較高，特別是高齡合并較多基礎(chǔ)疾病者[4]。合并的基礎(chǔ)疾病，以糖尿病和膽道疾病、肝硬化為主。多有文獻(xiàn)報道糖尿病已成為肝膿腫的獨立危險因素，糖尿病患者發(fā)生肝膿腫的概率是非糖尿病患者的3.6倍[5]。本研究PLA合并基礎(chǔ)疾病中以糖尿病為主，占41.2%（108/262）。考慮高血糖抑制白細(xì)胞的趨化和吞噬能力，同時促進(jìn)組織中細(xì)菌的生長。醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)展使得腫瘤患者生存期延長，腫瘤相關(guān)肝膿腫也成為常見的肝膿腫類型，本研究中腫瘤相關(guān)性肝膿腫占9.2%，以肝膽系統(tǒng)腫瘤為主，特點為發(fā)病年齡一般較大，預(yù)后差，這與既往多項研究報道一致[6-7]，主要集中于肝癌患者經(jīng)肝動脈化學(xué)栓塞術(shù)治療后，此外常見于結(jié)直腸腫瘤及其他胃腸道惡性腫瘤。

371例肝膿腫病例中合并AIDS 15例，細(xì)菌培養(yǎng)陽性5例。目前，國內(nèi)外關(guān)于肝膿腫合并AIDS的病原學(xué)研究報道較少。Wiwanitkit等[8]指出，肝膿腫合并AIDS患者肝膿液中革蘭陰性菌檢出率達(dá)43.5%，肺炎克雷伯菌占50%，革蘭陽性菌檢出率僅為4.3%（均為葡萄球菌），其余為結(jié)核分枝桿菌（21.7%）和溶組織阿米巴（17.4%）。然而，本研究中肝膿腫合并AIDS患者病原菌為金黃色葡萄球菌 （3例）、念珠菌（1例）和肺炎克雷伯菌（1例）。AIDS與非AIDS合并肝膿腫患者病原譜存在差異，可能與感染途徑有關(guān)。本研究中這類患者臨床表現(xiàn)不典型，與既往報道一致[9]。由于樣本量較少，關(guān)于其臨床特點仍需進(jìn)一步研究。

臨床表現(xiàn)中發(fā)熱的患者占86.0%，出現(xiàn)背痛比例并不高（36.4%），可能與老年人痛閾較高，糖尿病周圍神經(jīng)病變有關(guān)。實驗室檢查白細(xì)胞計數(shù)升高、中性粒細(xì)胞比例升高，與PLA 病原菌多為革蘭陰性桿菌一致。肝功能檢測均有不同程度的低蛋白血癥，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的升高比例與既往報道一致[10]，但是否與預(yù)后及病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

國內(nèi)外研究均證實肺炎克雷伯菌已成為PLA的主要病原體[11]。本研究中病原菌培養(yǎng)的陽性率為39.1%，可能與入院前抗菌藥物的使用有關(guān)。PLA病原菌以革蘭陰性菌為主，肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌為多，革蘭陽性菌以鏈球菌、腸球菌多見，此外還有真菌。肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為優(yōu)勢菌群，分別占45.5%和29.0%。肺炎克雷伯菌中多數(shù)不產(chǎn)ESBL，對碳青霉烯類、含β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、頭孢菌素類敏感；大腸埃希菌中產(chǎn)ESBL菌僅對美羅培南、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星敏感。產(chǎn)ESBL菌株可以通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)等形式進(jìn)行耐藥擴散，能造成嚴(yán)重的醫(yī)院交叉感染和院外耐藥擴散[12]。本研究中出院后再次復(fù)發(fā)肝膿腫患者病原菌多為大腸埃希菌，且首次更換使用抗菌藥物概率更高。有2例對碳青霉烯類耐藥，需關(guān)注耐碳青霉烯類大腸埃希菌的傳播。在臨床上懷疑肝膿腫，早期可選用第三代頭孢菌素或含β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，待藥敏結(jié)果回報后盡量選擇窄譜抗生素，避免耐藥菌株的產(chǎn)生。

影像學(xué)在肝膿腫的診斷和治療中發(fā)揮著重要的作用。超聲檢查作為無創(chuàng)簡便的檢查方法,可為肝膿腫進(jìn)行定位和定性診斷，其靈敏度可達(dá)96%，為肝膿腫首選的檢查方法[13]。抗菌藥物聯(lián)合經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下肝膿腫穿刺置管引流是肝膿腫治療的首選方法，其優(yōu)勢為簡單、安全、有效、創(chuàng)傷小、接受度高，治療成功率在 90% 以上[14]。本研究中經(jīng)皮超聲引導(dǎo)肝膿腫穿刺引流聯(lián)合使用抗菌藥物，有效率97.7%，無一例出現(xiàn)并發(fā)癥，提示目前超聲引導(dǎo)下膿腫穿刺的有效性、安全性均得到認(rèn)可。與外科手術(shù)比較，穿刺引流操作更為簡便、安全性高，且具有更高的治愈率，更低的病死率及并發(fā)癥發(fā)生率，術(shù)后恢復(fù)時間短。

研究顯示糖尿病、惡性腫瘤、肝腎疾病、免疫抑制狀態(tài)、男性、高齡、使用質(zhì)子泵抑制劑等是PLA發(fā)病的高危因素[15]。本研究納入APACHEⅡ評分，充分考慮患者慢性基礎(chǔ)疾病的基線狀態(tài)，通過單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)患者是否合并腫瘤和基線APACHE Ⅱ評分是肝膿腫預(yù)后的主要影響因素。因此，入院后臨床醫(yī)師及時對患者進(jìn)行APACHEⅡ評分，能有效預(yù)測預(yù)后，同時為合理選擇治療方案提供幫助。

綜上所述，由于肝膿腫病原學(xué)的變化，新耐藥菌的產(chǎn)生，肝膿腫病例表現(xiàn)趨于不典型，診療策略需不斷改變。處于一體化醫(yī)療的今天，應(yīng)該通過病史對患者進(jìn)行全面細(xì)致的分析，避免漏診誤診可能。抗感染治療聯(lián)合影像學(xué)下介入治療因自身優(yōu)勢成為了現(xiàn)階段的主要治療手段，應(yīng)針對不同病例特點實施個體化治療策略，以期達(dá)到滿意治療效果。APACHE Ⅱ評分對患者的預(yù)后和治療方式可提供有效預(yù)測和判斷。