18F-AlF-NOTA-octreotide聯合18F-FDG PET/CT顯像用于神經內分泌瘤

陳 博，馮洪波，宮曉艷，杜雪梅

(大連醫科大學附屬第一醫院核醫學科，遼寧 大連 116011)

神經內分泌瘤(neuroendocrine tumors, NET)是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的腫瘤，以往認為其發病率僅為1/100 000，但最新流行病學調查顯示，近20年來NET發病率上升了7倍[1]。18F-FDG顯像可作為NET治療前評估的基礎。大部分NET細胞表面表達生長抑素受體(somatostatin receptor, SSTR)，利用PET/CT進行功能成像，可同時實現瘤內STTR靶向分子成像。68Ga標記生長抑素類物PET/CT顯像已成為NET診療指南性準則[2]，但68Ge/68Ga發生器產量低，同時受運輸、權限等制約，其臨床應用受限。18F是目前PET顯像最常用的放射性核素，其半衰期相對較長，空間分辨率較高，輻射能量較低，比活度較高，是68Ga的最佳替代。18F-AlF-NOTA-octreotide(18F-OCT)和68Ga-生長抑素類似物顯像具有良好的一致性[3]。本研究觀察18F-OCT和18F-FDG PET/CT聯合顯像用于NET的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2017年9月—2020年2月21例于大連醫科大學附屬第一醫院同期接受18F-OCT和18F-FDG PET/CT顯像的NET患者，男10例、女11例，年齡34～72歲，平均(57.5±10.7)歲；均經手術或穿刺病理學證實診斷。排除檢查前1～3個月內接受放射、化學治療及其他生物學治療者。

1.2 合成18F-OCT 利用Siemens Eclipse RD回旋加速器和Trasis Allinone化學模塊，首先將18F和前體混合溶液(包含1 ml乙腈、100 μl 2 mg/ml NOTA-octreotide溶液、280 μl pH 4醋酸緩沖液和20 μl 1 μg/μl三氧化二鋁)依次置于反應瓶中加熱至100℃，反應14 min后轉移至HLB柱進行純化，依次以無菌水沖洗、50%乙醇溶液洗脫、抗壞血酸鈉溶液沖洗，最后將洗脫液通過0.22 μm無菌過濾器收入接收瓶。所得產品外觀無色澄明，pH 4～6，放射化學純度>95%，細菌內毒素檢測合格。

1.3 PET/CT成像 檢查前囑患者禁食、禁水4～6 h，控制其空腹血糖<11.1 mmol/L；經靜脈注射18F-FDG 0.15 mCi/kg，待患者靜臥休息60 min后行18F-FDG顯像。間隔1～12(3.35±2.96)天，檢查前準備如前，經靜脈注射18F-OCT 5 mCi后，待患者靜臥45 min后行18F-OCT顯像。均采用Siemens Biograph 64層PET/CT掃描儀，掃描范圍自顱頂至大腿中上部，分別采集CT及PET圖像，每個床位1.5～2.0 min，采用有序子集最大期望值法進行PET圖像重建。

1.4 圖像分析 由具有8年及15年以上工作經驗的核醫學醫師各1名獨立閱讀PET/CT圖像，有分歧時與多名高年資醫師協商并達成一致。PET/CT顯像判定腫瘤陽性標準：①CT示明確病變，同機PET相應部位攝取異常增高；②CT無明顯形態或密度改變，同機PET攝取異常增高且高于肝臟[4]。判定轉移灶標準：PET掃描出現原發灶之外的非生理性攝取，經手術、穿刺活檢病理證實，或由影像學檢查證實為新發病灶，以及隨訪3～6個月病灶明顯增大或經規律抗腫瘤治療后明顯縮小。于后處理工作站選取病灶最長徑作為病灶大小；手動勾畫病灶3D ROI，自動獲得ROI內最大標準攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)。

1.5 統計學分析 采用SPSS 26.0統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料，以中位數(上下四分位數)表示不符合者；采用Pearson相關分析評價病灶大小與SUVmax的相關性：│r│≥0.8高度相關性，0.5≤│r│<0.8中度相關性，0.3≤│r│<0.5低度相關性，0<│r│<0.3弱相關。以Wilcoxon秩和檢驗方法組內分析病灶攝取2種顯像劑的差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

21例NET中，胰腺14例，胃NET 3例，卵巢及喉NET各1例，2例原發灶不明；其中7例已接受原發瘤根治性切除術。根據2010年WHO分級標準，將12例明確存在原發瘤者分為中/低級別組9例、高級別組3例；轉移灶主要分布于肝臟、骨骼、淋巴結、腦、肺、腹膜及皮下等部位。

2.1 NET原發腫瘤PET/CT顯像 原發腫瘤病灶大小與18F-FDG的SUVmax呈中度正相關(r=0.731，P=0.007)，與18F-OCT的SUVmax無明顯相關(r=0.311，P=0.325)，見圖1。中/低級別組9例原發瘤中，8例18F-OCT顯像陽性、7例18F-FDG顯像陽性；18F-OCT 的SUVmax中位數33.80(6.10，56.55)，高于18F-FDG的3.80(1.40，8.80)(Z=-2.345，P=0.019)。高級別組3例原發瘤中，18F-FDG檢出3例，18F-OCT 2例。

圖1 NET原發灶病灶大小與SUVmax相關性的散點圖 A.18F-FDG; B.18F-OCT

2.2 NET轉移灶PET/CT顯像18F-FDG與18F-OCT聯合檢出247個轉移灶，位于肝臟167個、骨骼48個、淋巴結18個、皮下6個、肺5個、腦2個及腹膜種植1個；單獨18F-FDG PET/CT、單獨18F-OCT PET/CT顯像分別檢出117個、226個轉移灶，對其中89個轉移灶診斷一致。3例NET轉移灶可見“趨異性分化”現象，即轉移灶對2種顯像劑攝取不完全趨同于原發腫瘤而呈現出不同程度親和力，見圖2。3例發生骨轉移，均以成骨性轉移為主，其在18F-OCT顯像中的陽性率(48/48，100%)明顯高于18F-FDG(25/48，52.08%)。1例腦轉移灶和1例腹膜轉移灶僅18F-OCT陽性；1例全身皮下多發轉移灶，18F-FDG均為陽性(6/6，100%)而18F-OCT僅部分陽性(3/6，50%)，見圖3、4。

圖2 患者男，34歲，18F-OCT及18F-FDG顯像示胰腺G2級NET伴肝內多發占位 A.18F-OCT全身最大密度投影圖； B.18F-FDG全身最大密度投影圖； C、F.病灶18F-OCT明顯高攝取(SUVmax為24.4，C，箭)、18F-FDG無攝取(F，箭)； D、G.18F-OCT(SUVmax為25.4，D)和18F-FDG(SUVmax為6.2，G)均攝取增高(箭)； E、H.18F-OCT無攝取(E，箭)而18F-FDG明顯高攝取(SUVmax為24.7，H，箭)

圖3 18F-OCT及18F-FDG顯像示NET轉移灶 A、E.患者女，49歲，右側顳葉及左側小腦半球病灶長徑分別為2.4 cm和1.7 cm，18F-OCT攝取增高(SUVmax分別為2.5和2.6，A，箭)，18F-FDG無攝取(E，箭)； B、F.患者男，62歲，后胸壁皮下結節，18F-OCT無攝取(B，箭)而18F-FDG明顯高攝取(SUVmax為12.8，F，箭)； C、G.患者女，72歲，盆腔底部轉移灶長徑約0.8 cm，18F-OCT攝取增高(SUVmax為11.0，C，箭)而18F-FDG無攝取(G，箭)； D、H.患者男，62歲，成骨性轉移灶，18F-OCT攝取增高(SUVmax為15.4，D，箭)、18F-FDG無攝取(H，箭)

圖4 患者女，72歲，腦膜瘤，18F-OCT及18F-FDG顯像 左側枕葉2.7 cm稍高密度結節，18F-OCT攝取增高(SUVmax為6.7，A，箭)，18F-FDG無攝取(B，箭)

2.3 奧曲肽治療前后PET/CT顯像 1例胰腺NET術后10年，18F-OCT及18F-FDG聯合顯像提示肝臟多發占位，1個肝右葉病灶18F-FDG高攝取而18F-OCT無攝取，其余病灶均呈現18F-OCT明顯高攝取而18F-FDG中/高攝取；經10個療程(每個療程28天，每日30 mg)奧曲肽治療后，肝右葉攝取18F-FDG病灶較前進展，其余病灶代謝活性均較前減低或消失，見圖5。

圖5 患者女，50歲，胰腺NET多發轉移，奧曲肽治療前后18F-OCT及18F-FDG顯像 A～C.肝頂部2.0 cm結節，18F-OCT攝取增高(SUVmax為13.1，A，箭)、18F-FDG攝取增高(SUVmax為8.4，B，箭)，治療后18F-FDG顯像病灶變小(1.1 cm)、攝取下降(SUVmax為5.3，C箭)； D～F.肝右葉1.7 cm結節，18F-OCT攝取未見增高(D，箭)，18F-FDG攝取稍增高(SUVmax為7.1,E，箭)，治療后18F-FDG顯像病灶變大(3.9 cm，18F-FDG SUVmax為6.3，F，箭)

3 討論

NET是一類具有高度異質性腫瘤，單獨18F-FDG PET/CT顯像常導致漏、誤診。近年有學者利用NET細胞表面高表達SSTR的特性，通過Al18F標記將螯合劑耦聯奧曲肽，制備出的18F-OCT具有產量高、半衰期適中、允許集中生產和分配等優勢，是目前獲得廣泛認可的生長抑素類似物示蹤劑[5]。由于NET發病率較低，目前僅LONG等[6]研究表明18F-OCT和18F-FDG聯合顯像可提高NET原發瘤及轉移灶的診斷準確性；本研究結果與之一致。

本研究12例NET原發灶中，相比18F-FDG ，18F-OCT檢出的G1～G2級病灶較多，且其18F-OCT的SUVmax高于18F-FDG，而18F-FDG則對 G3級病灶較具優勢。約80%的高分化NET細胞表面過表達SSTR2，對18F-OCT具有高親和力，可高特異性結合，而高分化NET生長緩慢、能量消耗低，故葡萄糖代謝率低；低分化NET侵襲性更高，對18F-FDG攝取能力更強，但其細胞表面已經失去原有特征，SSTR表達量下降，對18F-OCT的靶向攝取能力較差[6-7]。此外，本研究發現病灶大小與18F-FDG的SUVmax呈中度相關，但與18F-OCT無明顯相關，原因可能在于腫瘤對18F-FDG的攝取與細胞增殖速度有關，腫瘤增殖越快則能量消耗越多，葡萄糖攝取越多，而18F-OCT作為生長抑素類似物，其攝取與細胞分化程度相關度更高[8]。

本組NET轉移灶分布于肝臟、骨骼、淋巴結、腦、肺、腹膜及皮下等部位，其中肝臟最常受累；18F-OCT和18F-FDG聯合檢測轉移灶的準確率高于二者單一檢查。18F-OCT對于診斷腦和成骨性轉移瘤更有優勢：受血腦屏障保護，18F-OCT顯像腦部正常組織本底攝取水平極低，使腦內轉移瘤靶本底比增高；成骨性轉移瘤侵襲性較低，進展相對緩慢[9]，葡萄糖代謝率相對較低，而SSTR表達增高。此外，隨著腫瘤生長，大部分轉移瘤與原發瘤的生物學趨勢相同，少部分則呈現出趨異性分化[10]，即腫瘤細胞分化程度、方向不一致或不完全一致，此時更需聯合2種顯像，以全面評估腫瘤全身分布的不均一性。

既往研究[11]表明，18F-FDG和68Ga-生長抑素類似物聯合顯像可改變59%患者的治療決策。奧曲肽具備作用于SSTR2調控細胞增殖及凋亡而產生的直接抗腫瘤作用[12]。作為SSTR在體示蹤技術，18F-OCT顯像早期預測奧曲肽治療NET效果可為實施個體化治療方案提供臨床前依據。本研究追蹤觀察1例胰腺NET多發轉移患者，奧曲肽對其18F-OCT顯像陽性病灶取得了良好治療效果。

本組1例胰腺G1級NET受鉤突部位18F-OCT高生理性攝取本底影響導致錯誤判斷，并發現1例腦膜瘤病灶攝取18F-OCT，這是由于SSTR存在于正常軟腦膜瘤中，SSTR2在腦膜瘤中高表達、在膠質瘤、垂體腺瘤等顱內腫瘤中亦有表達[13-14]，炎癥進程和成骨細胞代謝活性增加也亦可使SSTR表達增高[15]而導致18F-OCT誤判，聯合應用多模態檢查有助于判斷。

本研究的主要局限性在于樣本量小，不足以支持對原發灶顯像劑攝取進行分級分析；系回顧性研究，病理學資料不夠完善。綜上所述，18F-OCT與18F-FDG PET/CT聯合顯像能更準確地檢測NET原發瘤及其轉移灶，對臨床選擇治療決策具有重要意義。