基于MR-T2WI影像組學模型預測宮頸鱗癌臨床分期

楊 易，馮 峰*，傅愛燕，楊彥松，葛亞瓊，龔海鵬

(1.南通大學附屬腫瘤醫院放射科，江蘇 南通 226000；2.GE醫療中國，上海 210000)

宮頸癌是女性最常見的生殖系統惡性腫瘤之一，發病率和死亡率均居女性惡性腫瘤第四位[1]。宮頸癌進行準確分期對于選擇治療方案及評估預后有重要指導意義[2]。根據國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)提出的宮頸癌治療方法，對早期宮頸癌(Ⅰ～ⅡA期)多采用手術治療，而對晚期(ⅡB～Ⅳ期)則推薦采用同步放射及化學治療[3]。MRI是宮頸癌分期和隨訪的最敏感的影像學檢查方法[4-5]。本研究觀察MR-T2WI影像組學模型預測宮頸鱗癌臨床分期的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年6月—2019年12月159例于南通大學附屬腫瘤醫院就診的宮頸癌患者，均為女性，年齡29～82歲，平均(58.0±10.2)歲。納入標準：①經術后或活檢病理證實宮頸鱗癌；②MR檢查前未接受相關治療。排除標準：①圖像質量差；②腫瘤體積較小，可放置ROI的圖像層面少于3個，不能建立三維腫瘤體積模型；③合并其他惡性腫瘤。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Espree 1.5T MR超導型掃描儀，腹部相控陣線圈，采集盆部MRI。掃描參數：軸位快速自旋回波T2WI，FOV 380 mm×380 mm，矩陣256×256，TR/TE 4 120 ms/103 ms，層厚/層間距5 mm/1.0 mm；矢狀位T2WI，FOV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，TR/TE 6 900 ms/85 ms，層厚/層間距3 mm/0.6 mm；冠狀位T2WI，FOV 380 mm×380 mm，矩陣256×256，TR/TE 6 000 ms/85 ms，層厚/層間距3 mm/0.6 mm。

1.3 圖像處理與分析 由1名具有10年以上盆腔MR診斷經驗的副主任醫師采用免費開源軟件ITK-SNAP 3.8.0軟件(www.itk-snap.org)于軸位T2WI上逐層手動勾畫腫瘤ROI，獲得腫瘤感興趣容積(volume of interest, VOI)。按7∶3比例將患者隨機分為訓練集(n=113)和驗證集(n=46)。訓練集包括52例早期、61例晚期宮頸鱗癌，驗證集含21例早期及25例晚期宮頸鱗癌。將軸位T2WI及病灶VOI導入GE人工智能工具包(artificial intelligence Kit, version 3.2.0)，提取其影像組學特征，見圖1。1周后該醫師隨機選取30例再次勾畫腫瘤VOI，與另1名具有5年以上盆腔MR診斷經驗的主治醫師分別提取病灶的影像組學特征。

圖1 于MR T2WI勾畫宮頸鱗癌VOI示意圖 A.MR T2WI； B.勾畫腫瘤ROI(紅色區域)； C.所獲腫瘤VOI

1.4 建立影像組學模型及數據分析 采用R語言(Version 3.5.1，www.R-project.org)和SPSS 20.0統計分析軟件。計量資料以±s表示。采用獨立樣本t檢驗及χ2檢驗比較訓練集與驗證集、早期組與晚期組間年齡、生產次數及流產次數的差異。以組內相關系數(interclass correlation coefficients， ICC)檢驗評價2名醫師之間及同名醫師2次提取影像組學特征的一致性，ICC>0.75為一致性較好。P<0.05為差異有統計學意義。

應用最大相關最小冗余(max-relevance and min-redundancy, mRMR)特征選擇法初步篩選提取的影像學特征，采用最小絕對收縮選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回歸分析方法，以10折交叉驗證篩選LASSO回歸模型，獲得最優超參數λ值，并以所獲最優影像學特征構建影像組學模型。將系數非零的影像學特征與對應系數進行加權之后行線性加和，得到影像組學評分(Radscore)，公式為Radscore=截距+βi×Xi，其中β代表系數，X代表特征，i代表序數。

采用Wilcoxon檢驗比較訓練集和驗證集早、晚期宮頸鱗癌Radscore的差異。以校準曲線評估影像組學模型的校準效能，并進行Hosmer-Lemeshow檢驗，分析模型的擬合優度。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評估影像組學模型預測早、晚期宮頸鱗癌的效能，并以決策曲線分析(decision curve analysis, DCA)預測模型的臨床應用價值。

2 結果

根據FIGO分期系統及病理結果，159例宮頸鱗癌中，ⅠB期44例，ⅡA期29例，ⅡB期27例，Ⅲ期56例，Ⅳ期3例；將ⅠB～ⅡA期歸為早期組(n=73)，ⅡB～Ⅳ期納入和晚期組(n=86)。

2.1 一般臨床資料比較 早期組與晚期組患者年齡、生產次數和流產次數差異均無統計學意義(P均>0.05)，訓練集與驗證集患者年齡、生產次數和流產次數差異亦均無統計學意義(P均>0.05)，見表1、2。

表1 早、晚期宮頸鱗癌患者臨床資料比較

表2 訓練集與驗證集宮頸鱗癌患者臨床資料比較

2.2 構建影像組學模型 觀察者內(ICC=0.84～0.95)及觀察者間(ICC=0.78～0.91)提取影像組學特征的一致性均較好(P均<0.01)。共提取396個影像組學特征，包括42個直方圖特征、20個形態特征及334個紋理特征。經mRMR初步篩選和LASSO回歸分析進一步篩選，最優λ值為0.04(圖2)，共獲得11個最優影像組學特征，見表3。根據其對應系數構建Radscore，公式為：

Radscore=0.004×RunLengthNonuniformity_angle0_offset1+0.139×HighGreyLevelRunEmphasis_AllDirection_offset4_SD-0.041×GLCMEnergy_angle135_offset7+0.356×GLCMEntropy_AllDirection_offset1_SD-0.05×GLCMEnergy_AllDirection_offset7+0.073×ShortRunEmphasis_angel45_offset7+0.065×LongRunLowGreyLevelEmphasis_angle90_offset1+0.374×SurfaceArea-0.127×ClusterShade_AllDirection_offset7_SD-0.301×ShortRunEmphasis_AllDirection_offset1_SD+0.162×Compactness2+0.192

圖2 采用LASSO回歸分析及10折交叉驗證篩選最優影像組學特征 A.LASSO回歸中選擇調節參數，第一個虛線對應位置，即模型偏差最低點對應的橫坐標為最優超參數λ值(0.04)； B.LASSO回歸系數分布圖，根據最優超參數λ值繪制垂直線，確定具有非零系數的影像組學特征

表3 LASSO回歸分析獲得最優影像組學特征

Wilcoxon檢驗顯示，訓練集和驗證集中，早期與晚期宮頸鱗癌間Radscore差異均有統計學意義(W=688、119，P均<0.05)，見圖3。

圖3 訓練集和驗證集內早、晚期宮頸鱗癌Radscore的箱式散點圖 A.訓練集； B.驗證集 (Label 0代表早期宮頸鱗癌，Label 1代表晚期宮頸鱗癌)

2.3 影像組學模型的預測效能 校準曲線(圖4)顯示，影像組學模型在訓練集和驗證集中均具有較好的校準效能。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示，訓練集和驗證集中，影像組學模型的擬合優度均佳(χ2=2.68、8.87，P均>0.05)。ROC曲線結果顯示，訓練集中，影像組學模型預測早晚期宮頸鱗癌的曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.80(0.73，0.88)，準確率為75.22%，敏感度為78.95%，特異度為71.43%；驗證集中，影像組學模型的AUC為0.80(0.67，0.94)，準確率為78.26%，敏感度為82.61%，特異度為73.91%，見圖5。DCA顯示，閾值取0.10～1.00時，影像組學模型凈收益較大(圖6)。

圖4 訓練集(A)和驗證集(B)中影像組學模型的校準曲線 縱坐標代表觀察時間百分比，橫坐標代表預測時間百分比，實線代表理想的預測性能，虛線代表模型的預測性能，虛線越靠近實線表示模型的預測精度越好

圖5 影像組學模型預測早、晚期宮頸鱗癌的ROC曲線 A.訓練集; B.驗證集

圖6 影像組學模型預測早、晚期宮頸鱗癌的DCA

3 討論

宮頸癌FIGO分期在臨床實踐及癌癥數據庫報告中均占據主導地位[6]。2018年FIGO對宮頸癌分期進行了修訂，在臨床資料的基礎上增加了影像學和病理學證據[7]。本研究基于T2WI[6，8]建立影像組學模型預測宮頸鱗癌臨床分期。

影像組學定量評估宮頸癌的異質性具有一定價值，可應用于預測宮頸癌淋巴結轉移、淋巴血管間隙浸潤及無病生存率等[9-11]。本研究結果顯示，基于T2WI建立的影像組學模型的擬合優度佳，能較好地預測宮頸鱗癌的臨床分期，其在訓練集及驗證集的AUC均為0.80；DCA顯示閾值取0.10～1.00時，影像組學模型可獲得較大的診斷凈收益，提示該模型具有良好臨床應用價值[12]。分析原因，可能在于晚期宮頸鱗癌的異質性較早期更明顯，其影像組學特征存在一定差異[13]。PET/CT能從分子水平反映腫瘤特征。MU等[14]對42例宮頸鱗癌的18F-FDG PET/CT圖像進行紋理分析，結果顯示游程百分比(run percentage, RP)是最具有辨別力的指標，其AUC為0.88，略高于本研究結果。

本研究經篩選最終獲得11個最優影像組學特征，包括2個形態學特征和9個紋理特征(5個灰度游程矩陣和4個灰度共生矩陣)；其中1個形態學特征和2個紋理特征(分別為灰度游程矩陣和灰度共生矩陣)與宮頸鱗癌FIGO分期具有較好的相關性；特征SurfaceArea可提供病變組織大小的信息，特征Compactness2代表相對于球體緊湊程度的度量。根據FIGO 2018年宮頸癌分期標準，癌灶最大徑線及間質浸潤深度均可影響分期，因此，形態學特征SurfaceArea和Compactness2對宮頸鱗癌分期具有一定意義?；叶裙采仃囀茄芯炕叶鹊目臻g相關特性以描述紋理特征的常用方法；灰度游程矩陣用以計算特定方向圖像紋理的粗糙程度特征[15]。腫瘤異質性往往體現在圖像灰度的變化，故歸屬于灰度共生矩陣和灰度游程矩陣的紋理特征有利于預測宮頸鱗癌FIGO分期。

綜上所述，基于MR-T2WI的影像組學模型對預測早、晚期宮頸鱗癌具有一定價值，有助于制定個體化治療方案。本研究的主要局限性：①樣本量較少；②勾畫病灶ROI僅基于軸位T2WI，有待增加樣本量、結合其他序列MRI加以完善。