利多卡因復合右美托咪定對胃癌根治聯合術中腹腔熱灌注化療患者的影響

汪 舸，王勝斌，居 霞，胡勝紅，徐四七，余析桐，疏 騰

（安徽醫科大學附屬安慶醫院麻醉科，安徽 安慶 246003）

我國胃癌（gastric cancer）總發病數隨人口老齡化的加劇而增加[1]，胃癌根治術是首選的診療手段，單純行胃癌根治術對于中晚期胃癌患者的療效有限。研究顯示[2-4]，胃癌術中腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）能有效預防或降低腫瘤腹腔內種植轉移，提高患者生存質量。腹腔熱灌注化療后易導致患者術后腹痛、腹脹或惡心、嘔吐，嚴重影響腸道功能恢復[5]。研究顯示[6，7]，右美托咪定對腸道功能具有保護作用，利多卡因靜脈輸注不僅抗炎鎮痛，還能夠促進患者術后胃腸道功能恢復[8，9]。但利多卡因復合右美托咪定靜脈輸注對胃癌根治術聯合術中腹腔熱灌注化療患者術后腸道功能的影響目前尚不清楚，本研究旨在評價利多卡因復合右美托咪定靜脈輸注對胃癌根治聯合術中腹腔熱灌注化療患者術后腸道功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經安徽醫科大學附屬安慶醫院醫學倫理委員會批準（批準文號：2019-19），選擇2019年4月～2020年7月入住安徽醫科大學附屬安慶醫院腫瘤外科的因胃惡性腫瘤行擇期全胃根治性切除術聯合術中腹腔熱灌注化療的患者80例。患者知情同意并簽署知情同意書。入選標準：①ASAⅠ～Ⅲ；②年齡45～70歲；③經CT及超聲內鏡檢查提示為胃腸道惡性腫瘤進展期；④行胃腸道惡性腫瘤根治術聯合術中持續循環腹腔灌注化療的患者；⑤無精神疾病病史；⑥凝血功能正常者；⑦腹腔無廣泛粘連；⑧術前檢查均無心、肺、肝及腎功能異常；⑨術前血生化檢測基本正常。排除標準：有嚴重器官功能障礙、腹部手術史、利多卡因過敏史、術前有鎮痛藥物服用史、嚴重心動過緩（HR＜50次/min）或嚴重低血壓等。采用隨機抽樣法分為對照組（C組）、右美托咪定組（D組）、利多卡因組（L組）、利多卡因復合右美托咪定組（LD組）。根據預實驗，采用Power分析計算出每組需18例患者，考慮有10%的患者失訪或者資料不合格等情況，本研究實際每組納入的患者為20例。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患者入室后采用監護儀Philips MX500持續監測MAP、HR和SpO2；在局麻下進行左橈動脈和右頸內靜脈穿刺置管并測壓。L組：麻醉誘導前10 min靜脈泵注利多卡因負荷劑量1.0 mg/kg，麻醉誘導時泵注維持劑量1.0 mg/（kg·h）直至腹腔灌注開始后15 min；D組：麻醉誘導前10 min靜脈泵注右美托咪定負荷劑量0.5 μg/kg，麻醉誘導時泵注維持劑量0.5 μg/（kg·h）直至灌注開始后15 min；LD組：麻醉誘導前10 min靜脈泵注利多卡因負荷劑量1.0 mg/kg和右美托咪定負荷劑量0.5 μg/kg，麻醉誘導時泵注利多卡因維持劑量1.0 mg/（kg·h）及右美托咪定維持劑量0.5 μg/（kg·h）至灌注開始后15 min；C組：輸注等容量的生理鹽水。采用依托咪酯0.2～0.4 mg/kg，咪達唑侖0.02～0.05 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 μg/kg和順阿曲庫胺0.1～0.15 mg/kg進行麻醉誘導；肌松完善后進行氣管插管，通過觀察PETCO2的波形和雙肺聽診來確認氣管導管的位置，確認無誤后進行機械通氣，呼吸參數設定：VT為8 ml/kg，RR為12次/min，呼吸比（I∶E）為1∶2。四組均采用靶控輸注（target controlled infusion，TCI）瑞芬太尼和丙泊酚進行麻醉維持，血漿靶濃度分別設定為3～5 ng/ml和2～4 μg/ml，根據患者術中生命體征和BIS值調節瑞芬太尼以及丙泊酚的輸注濃度，維持HR和MAP的波動范圍在術前基礎值的20%以內，若MAP＜60 mmHg和（或）HR＜50次/min時給予血管活性藥物對癥處理；根據TOF監測情況，術中間斷靜脈推注順阿曲庫銨1～2 mg。術畢給予靜脈推注地佐辛0.1 mg/kg，以0.5%鹽酸羅哌卡因15 ml腹部切口浸潤，隨后行腹腔熱灌注化療，時間為60 min。每組均在熱灌注治療開始15 min后停止輸注實驗藥物，同時連接靜脈自控鎮痛泵（具體配方：舒芬太尼2 μg/kg復合格拉司瓊6 mg用生理鹽水稀釋至100 ml，背景劑量為2 ml/h，按壓1次0.5 ml，鎖定時間為15 min）。丙泊酚及瑞芬太尼在腹腔熱灌注結束前5 min停止輸注。術畢將患者護送入PACU，待BIS值達到90，同時符合拔管標準（可以聽從口頭指令睜眼，吞咽反射、嗆咳反射都已恢復，TOF≥90%，呼吸頻率≥12次/min、潮氣量≥5 ml/kg、吸空氣5 min后SpO2≥95%）時，拔除氣管導管。所有操作均由同一具有豐富經驗的麻醉醫師完成。

1.2.2 腹腔熱灌注化療 灌注管放置：在開腹狀態下放置灌注管，左右膈下各置管1根，盆底置導管2根，導管戳孔引出體外，關閉腹腔。腹腔熱灌注化療的治療技術參數：灌注管連接精準腹腔熱灌注治療系統，恒溫、恒速、恒量地注入和排出腹腔。腹腔熱灌注化療灌注液、溫度、時間、循環流速等參數設定如下：①灌注液為生理鹽水（生理鹽水用量為3000～5000 ml）和化療藥物（雷替曲塞4 mg/次）混合液，灌注液的量以腹腔充盈和循環暢通為原則；②治療溫度設定為（43±0.2）℃；③治療時間為60 min；④循環流速300～600 ml/min。

1.3 觀察指標 比較各組麻醉時間、手術時間、恢復時間、拔管時間、瑞芬太尼劑量、PCIA按壓次數、首次腸胃通氣時間、排便時間和住院時間。術后6、12、18、24、48 h使用視覺模擬量表（VAS）評估疼痛評分（0分：無痛；≤3分：有輕微的疼痛，能忍受；4～6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7～10分：患者疼痛難忍，影響睡眠）。拔管后1 min、拔管后5 min、拔管后15 min、拔管后30 min的Ramsay鎮靜評分（RSS）評分（1分為不安靜、煩躁；2分為安靜合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態，但可喚醒；5分為呼吸反應遲鈍；6分為深睡狀態，呼喚不醒）。收集術前6 h和術后6 h外周靜脈血5 ml，進離心15 min，留取上清液置于-80 ℃冰箱，采用ELISA雙抗體夾心法檢測四組術前6 h和術后6 h血清D-乳酸含量。

1.4 統計學分析 采用SPSS 16.0統計學軟件進行統計分析，計量資料以（）表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK分析，組內比較采用重復測量數據的方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組一般情況及手術麻醉時間指標比較 四組年齡、性別比、BMI、麻醉時間、手術時間、蘇醒時間和拔管時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1；術中并未出現明顯嚴重心動過緩（HR＜50次/min）或低血壓（MAP＜60 mmHg）。

表1 四組一般情況及手術麻醉時間指標比較（，n）

表1 四組一般情況及手術麻醉時間指標比較（，n）

2.2 四組術中丙泊酚、瑞芬太尼用量及術后時間指標比較 與C組比較，D組、L組和LD組丙泊酚與瑞芬太尼用量減少（P＜0.05）；與C組比較，L組、LD組患者的術后首次排氣時間、排便時間縮短（P＜0.05）、LD組住院時間縮短（P＜0.05）；LD組患者的術后首次排氣時間、排便時間和住院時間D組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 四組術中丙泊酚、瑞芬太尼用量及術后時間指標比較（）

表2 四組術中丙泊酚、瑞芬太尼用量及術后時間指標比較（）

注：與C組比較，aP＜0.05；與L比較，bP＜0.05；與D比較，cP＜0.05

2.3 四組手術前后血清D-乳酸含量比較 四組術后6 h的血清D-乳酸含量較術前6 h均升高（P＜0.05）；與C組比較，L組、LD組術后6 h的血清D-乳酸含量降低（P＜0.05）；LD組術后6 h的血清D-乳酸含量最低（P＜0.05），見表3。

表3 四組手術券后血清D-乳酸含量比較（，μg/L）

表3 四組手術券后血清D-乳酸含量比較（，μg/L）

注：與C組比較，aP＜0.05；與L組比較，bP＜0.05；與D組比較，cP＜0.05

2.4 各組不同時間點VAS評分和RSS評分比較 與C組、D組和L組比較，LD組拔管后20 min內RSS評分升高，術后48 h內VAS評分降低（P＜0.05），見表4、表5。

表4 四組拔管后不同時間RSS評分比較（，分）

表4 四組拔管后不同時間RSS評分比較（，分）

注：與C組比較，aP＜0.05；與L比較，bP＜0.05；與D比較，cP＜0.05

表5 四組術后不同時間VAS評分的比較（，分）

表5 四組術后不同時間VAS評分的比較（，分）

注：與C組比較，aP＜0.05；與L比較，bP＜0.05；與D比較，cP＜0.05

2.5 四組不同時間點靜脈自控鎮痛泵按壓次數比較與C組比較，D組與LD組靜脈自控鎮痛泵按壓次數減少（P＜0.05），見表6。

表6 四組術后不同時間鎮痛泵按壓次數比較（，次）

表6 四組術后不同時間鎮痛泵按壓次數比較（，次）

注：與C組比較，aP＜0.05；與L比較，bP＜0.05；與D比較，cP＜0.05

3 討論

腹腔熱灌注化療是一種腹腔惡性腫瘤輔助治療手段，主要是通過儀器將含有化療藥物的液體加熱到43 ℃，然后注入患者腹腔內反復沖洗60 min，根據腫瘤組織細胞與正常組織細胞具有不同的溫度耐受性；高溫破壞細胞膜的穩定，使細胞通透性增加，細胞對化療藥物的吸收和滲透增加；利用腹腔大量液體的機械沖洗作用，殺死腹腔游離癌細胞[10]。因腸道組織長時間浸泡在43 ℃的化療液體中，可能會引發腸麻痹、腸道組織水腫等并發癥，同時，高溫破壞了患者體內胃腸道菌群的平衡，可導致術后患者腸道功能障礙，而D-乳酸由存在于胃腸道的細菌合成釋放的，當腸黏膜受損時，D-乳酸進入血液循環，血液中D-乳酸含量大量升高，因此D-乳酸含量可以及時反映胃腸道受損狀況，同時結合患者術后首次通氣、通便時間，能準確地反應患者術后胃腸道功能恢復情況[11]。

胃癌根治術手術時間長、創傷大，阿片類藥物是圍手術期首選的鎮痛藥。大劑量阿片類藥物的應用，常導致患者術后惡心嘔吐，延長腸道功能恢復時間，采用去阿片化麻醉可以促進患者術后腸道功能恢復。利多卡因是一種常用的局部麻醉劑，抗心律失常藥。可逆地抑制生成阻斷鈉的作用電位的傳播和傳播電流，導致鎮靜和止痛作用[12]。有研究表明，靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg與2.0 mg/（kg·h）維持麻醉直至手術結束，利多卡因血漿濃度達到（2.4±0.6）μg/ml有效控制疼痛，這低于利多卡因中毒的血漿濃度5 μg/ml。因此，本研究中利多卡因的給藥劑量是安全的。此外，靜脈注射利多卡因可能抑制G蛋白偶聯受體、N-甲基-D-天冬氨酸受體、炎性因子的釋放和白細胞的功能。因此，具有抗炎、鎮痛、抗痛覺過敏和免疫調節作用。此外，包括術中牽引和腹腔熱灌注在內的刺激可能會激活腸神經叢，導致腸功能受損。靜脈注射利多卡因可能會阻塞腸系膜神經叢，從而刺激腸道平滑肌，有利于腸功能的恢復。在本研究中，L組首次腸胃氣、排便時間較對照組短，這表明利多卡因有助于腸道功能的早期恢復。研究表明[17]，異丙酚麻醉作用的主要機制是抑制中樞神經系統中的鈉通道，利多卡因能夠通過抑制鈉通道來增強丙泊酚的作用，但本研究中L組與C組的RSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明利多卡因并不影響患者拔管后的清醒程度。本研究中靜脈輸注利多卡因能減少圍手術期瑞芬太尼的使用劑量，降低患者術后6 h及12 h VAS評分、促進患者術后腸道功能恢復，這與既往研究結果一致[18]，雖然利多卡因不能縮短患者住院時間，但有利于患者的早期鎮痛和術后腸道恢復。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有抗炎、鎮痛、鎮靜和抗交感神經的效果[19，20]，同時對于重要臟器具有保護作用[21]。胃癌根治術中使用右美托咪定能夠有效降低血流動力學波動及腎上腺素、去甲腎上腺素水平的改變，降低了麻醉藥物用量，減少了患者術后的不適與痛苦，為患者提供了良好的鎮痛鎮靜作用[22]。本研究顯示D組患者術后各個時間點VAS評分以及靜脈自控鎮痛泵按壓次數均少于C組，同時拔管后Ramsay評分均高于C組，這表明右美托咪定對于行胃癌根治術聯合腹腔熱灌注患者術后具有良好的鎮痛作用，降低了術后的不適與痛苦。本研究中右美托咪定組對于腸道功能恢復無明顯意義，可能是由于右美托咪定具有劑量依賴性，不同劑量的右美托咪定會導致不同的臨床效果[23]。

此外，本研究中LD組術后首次通氣和通便時間縮短于C組、D組，但與L組比較差異無統計學意義，圍手術期瑞芬太尼的使用劑量明顯減少，術后首次通氣和通便時間縮短對于腸道功能恢復有促進作用；與C組、D組和L組比較，LD組拔管后20 min內RSS評分升高，術后48 h內VAS評分降低（P＜0.05），提升了患者術后的舒適感、減少患者住院時間，促進患者術后快速康復。

綜上所述，利多卡因復合右美托咪定靜脈輸注可以促進胃癌根治術聯合術中腹腔熱灌注化療患者術后腸道功能的恢復，并增加患者術后舒適度，提高鎮痛效果，縮短患者住院時間。