雌激素在婦產疾病中的作用

袁文芳，張艷瓊，2

（三峽大學醫學院器官纖維化與藥物靶向治療研究所1，生物病原與免疫學系2，湖北 宜昌 443002）

雌激素（estrogen）按其化學結構屬于脂溶性類固醇激素，游離的雌激素通過被動擴散或主動轉運進入到靶細胞內，與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結合后發揮其生物學效應。天然雌激素主要包括雌酮（estrone，E1）、雌二醇（estradiol，E2）、雌三醇（estriol，E3）和雌四醇（estetrol，E4）[1，2]。在體內，E2和E1可以自由轉換，E2的生物活性最強，E3是E2和E1的代謝產物，非孕期E3主要由肝臟產生，妊娠期E3主要由胎盤產生，E4主要在妊娠期由胎兒肝臟產生，一般僅能在女性孕期才能被檢測到。雌激素主要作用于外陰、陰道、子宮、輸卵管和卵巢等女性生殖系統，在女性青春期、妊娠期及絕經期都發揮著重要的作用。此外，雌激素在女性乳房正常發育和乳腺癌的發生、發展、治療中也皆具有重要的作用[3，4]。近年來，雌激素制劑在婦產科領域被廣泛應用，可用于激素避孕和治療雌激素低下或缺乏的相關疾病，如低雌激素性功能失調性子宮出血和老年性陰道炎等[5，6]。充分了解雌激素在婦產科領域的研究進展將有利于雌激素在臨床的應用及相關的雌激素藥物制劑的研發和應用。因此，本文就雌二醇、雌三醇、雌四醇概述及雌激素與乳腺癌的關系作一綜述，以期為臨床治療提供參考。。

1 雌二醇

雌二醇是人體主要的雌激素，孕前和妊娠早期主要由卵巢黃體生成，妊娠10周后主要由胎盤生成，隨著孕齡的增加雌二醇水平不斷升高[7]。血清雌二醇可加強輸卵管平滑肌的節律性收縮，有利于受精，促進受精卵經輸卵管運行至子宮腔。早期先兆流產常發生在妊娠12周前，有研究表明[8]，若妊娠早期孕婦血清中雌二醇水平較低且增長緩慢常預示流產發生。早期先兆流產患者血清雌二醇水平≥991 pg/ml時，預示良好妊娠結局[9，10]。因此，動態監測血清中的雌二醇可預測早期先兆流產，判斷妊娠結局和保胎效果。

子癇前期（preeclampsia，PE)是一種在妊娠期相對常見的可能威脅到母嬰生命的疾病。目前，除終止妊娠外，尚無有效的治療子癇前期的方法。大量研究表明[11,12]，母胎界面免疫失衡在子癇前期的發生發展過程發揮著重要作用。間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）增殖能力強大，具有低免疫原性、免疫抑制能力和多向分化潛能。有研究表明[13]，間充質干細胞可以用于治療子癇前期，其可改善子癇前期的癥狀和妊娠結局。miRNA（microRNA）是一段短的、單鏈、非編碼RNA，通過與靶mRNA的3′非編碼區（3′-UTR）結合誘導其降解或抑制其翻譯，從而調控靶基因的表達[14]。有研究表明[15]，母血中胎盤來源的miRNA可以作為一種檢測與妊娠有關疾病的新的標志。重度子癇前期患者胎盤組織中miR-16表達升高，miR-16可通過靶向調控與細胞周期相關的cyclin雌酮和血管生成相關的血管內皮生長因子-A抑制重度子癇前期間充質干細胞的增殖[16，17]。雌二醇是生物活性最強的雌激素，有研究表明[18]，雌二醇可通過抑制miR-16的表達促進間充質干細胞生長。而同正常孕婦相比，中度和重度子癇前期患者雌二醇含量顯著降低[19]；在妊娠早期，雌二醇水平顯著低下的孕婦較容易發展為子癇前期[20]，補充雌二醇可改善子癇前期癥狀[21]。因此，推測雌二醇水平低下或缺乏可能是子癇前期的病因之一。此外，有研究表明[22]，子癇前期孕婦血清中雌二醇含量的降低水平與疾病的嚴重程度呈正相關。因此，監測子癇前期孕婦血清中雌二醇含量的變化將可能有助于指導子癇前期患者適時終止妊娠。

2 雌三醇

妊娠期雌三醇主要由胎盤產生，是一種與胎兒代謝相關的雌激素。雌三醇經母體腸肝循環被腸道細菌分解為游離雌三醇（FE3），僅游離雌三醇進入母體血循環[23]。有研究表明[24]，正常孕婦血清中的雌三醇在妊娠25周時開始升高，且伴隨著孕齡的增加，胎兒-胎盤的功能隨之增強，合成的雌三醇也不斷增加。雌三醇是妊娠期產生的主要雌激素，不斷增加的游離雌三醇可降低子宮平滑肌興奮閾，促進分娩發動。胎兒胎盤嚴重受損時，血清雌三醇含量下降[25]。妊娠期母體血清中游離雌三醇的測定可作為了解胎盤功能和預測胎兒健康狀況的一項重要指標[26]。

妊娠期高血壓是一種嚴重威脅母嬰健康的妊娠期高危并發癥。有研究表明[27]，同正常孕婦相比，妊娠高血壓綜合征患者胎盤功能不良，血清游離雌三醇含量下降，且不再隨著孕齡的增加而升高。此外，妊娠期血清游離雌三醇水平低下容易并發妊娠高血壓綜合征。血清雌三醇直接影響胎兒的生長發育，其含量降低將導致胎兒發育障礙。有研究指出[28]，同正常孕婦相比，胎兒宮內發育遲緩孕婦的雌三醇合成量減少，血清雌三醇連續檢測曲線較為平坦。近年來剖宮產率逐漸增高，有研究表明胎兒宮內窘迫是其主要原因。為了避免不必要的剖宮產，正確診斷胎兒宮內窘迫具有重要意義。有研究表明[29]，血清雌三醇持續低水平或驟降到50%以下時，可診斷胎兒宮內窘迫。21號染色體在減數分裂后期未分離所致的先天疾病稱為唐氏綜合征，由于唐氏綜合征目前尚無有效的預防和治療的方法，因此產前篩查極其重要。通過監測孕中期孕婦血清中甲胎蛋白、人絨毛膜促性腺激素β 亞單位和游離雌三醇，結合孕婦個人信息，計算懷有染色體異常胎兒的風險，其可用于產前篩查唐氏綜合征。有研究表明[30，31]，唐氏綜合征患者血清游離雌三醇含量比正常孕婦低，提示孕中期孕婦血清中游離雌三醇檢測是產前篩查唐氏綜合征的一項有效措施。

早產是指孕婦妊娠已滿28周但未滿37周時分娩，不足月分娩出的新生兒稱為早產兒。近年來早產發生率持續上升，75%以上的圍產兒死亡與早產有關[32]。由于早產兒各器官發育不成熟，存活下來的早產兒約1/4會伴發各種疾病，導致殘疾兒增加[33]。目前，對于早產尚無特別的治療方法，考慮到母嬰安全，探索一種高效、微創、穩定的方法預測早產，進而采取有效的措施預防早產的發生是很有必要的。血清中雌三醇含量的監測有助于了解胎盤的功能和胎兒宮內狀況，為臨床婦產科干預提供可靠依據，降低圍生兒死亡率。但由于該測定需要頻繁抽血，給孕婦帶來較多的疼痛，也增加了醫護人員的工作量，其在產前監護方面的應用受到了較大限制。有研究表明[34，35]，唾液中游離雌三醇來源于血清游離雌三醇，可以直接反映血清游離雌三醇的水平。唾液中游離雌三醇的測定是一項新的、簡單、方便和無創的產前監護措施，動態監測唾液中游離雌三醇的含量可為早產及分娩時間的預測提供可靠的依據。朱云花等[36]將300例胎盤功能檢查的孕晚期孕婦根據胎兒宮內狀況分為孕婦疑有胎兒宮內缺氧（A組）、孕婦胎兒宮內情況無異常（B組）、孕婦明確存在胎兒窘迫（C組），結果顯示C組FE3水平明顯高于A組和B組，因此檢測妊娠中晚期孕婦游離雌三醇，若其含量提前顯著升高，常提示胎盤功能不良，預示早產，此時應嚴密監護，采取積極有效的治療措施，預防早產的發生。

3 雌四醇和雌酮

雌四醇僅能由胎兒肝臟產生，被稱為胎兒的獨特甾體化合物，在妊娠第9周時可經尿液檢測出，且其含量隨著孕齡的增加而增加[37]。雌四醇對子宮血管有擴張作用[38]。有研究表明[39，40]，妊娠期雌四醇水平可用于評價胎兒宮內發育情況，若在妊娠期伴發糖尿病、死胎或母兒血型不合，雌四醇可在24 h內下降至檢測不到；在妊娠期雌四醇水平過低可導致胎兒畸形。有研究表明[41]，雌四醇可有效抑制排卵，其制劑有望成為口服避孕藥。Holinka CF等[42]研究表明，雌四醇對婦女絕經后潮熱有預防作用。絕經后婦女卵巢衰老，體內雌激素水平明顯下降，以雌酮為主[43]。雌酮代謝物具有基因毒性，其可與細胞DNA結合，引起DNA損傷，導致DNA分子中發生堿基丟失而致基因突變，進而誘發癌癥[44]。而間隙連接細胞間通訊可參與調控細胞的增殖、分化和凋亡，其功能被抑制或缺陷是癌癥發生的重要機制之一[45]。唐雪蓮等[46]研究表明，雌酮對子宮內膜細胞間隙連接細胞間通訊的功能有抑制作用，提示雌酮與絕經后婦女子宮內膜癌的發生發展有密切的關系。

4 雌激素與乳腺癌的關系

乳腺癌是一種危害婦女健康的全身性的惡性疾病，可分為激素依賴性和激素非依賴性乳腺癌。正常情況下，雌激素可促進乳腺生長發育。病理狀態下，有研究表明[47]，雌激素可促進乳腺癌細胞的增殖和侵襲，其在乳腺癌的發生發展過程中具有重要的作用。骨形成蛋白（BMP）屬于轉化生長因子β（TGFβ）超家族，主要是通過Smad通路來誘導細胞應答。王景等[48]研究表明，在乳腺癌細胞系中，雌激素能激活BMP-Smad1通路，上調Smad1表達，促進乳腺癌細胞增殖和遷移；在Smad1敲除的乳腺癌細胞中，雌激素對乳腺癌細胞的增殖和遷移作用減弱，提示BMP-Smad1通路可能在雌激素促進乳腺癌發生發展過程中起調節作用。乳腺癌遠處轉移是導致乳腺癌患者最終死亡的主要原因。Ye Y等[49]研究表明，雌二醇可誘導細胞上皮－間質轉化，促進乳腺癌細胞的增殖和遷移。鈣激活中性蛋白酶（calciumactivated neutral protease，CANP）是一種鈣離子依賴性胞內半胱氨酸蛋白酶，有研究表明[50]，在MAPK介導下CANP2可調節細胞遷移及黏附。此外，雌二醇可通過CANP-周期蛋白E/FAK通路，促進乳腺癌細胞的增殖和遷移[51]。有研究表明[52]，抑制CANP的表達可促進乳腺癌細胞凋亡。纖連蛋白是細胞外基質的主要成分，其表達上調可促進多種癌細胞增殖和遷移[53，54]。有研究表明，在ER陽性或陰性乳腺癌細胞中，纖連蛋白表達下調可抑制雌二醇誘導的細胞遷移效應[55]。

ERα 和ERβ 是位于細胞核的雌激素核受體，與配體結合后可調控下游靶基因的表達。有研究表明[56]，ERα 可促進乳腺癌細胞增殖，但抑制乳腺癌轉移。大多數乳腺癌患者ERα 陽性，ERα 是目前乳腺癌內分泌治療中抗癌藥物作用的主要靶標[57]。此外，乳腺癌患者ERα 陽性提示乳腺癌具有激素反應性，可采用抗雌激素藥物治療。他莫昔芬是治療絕經前激素依賴型乳腺癌的抗雌激素藥物中應用最成功的，其通過與雌激素競爭性結合ERα，阻斷了雌二醇的作用，進而抑制乳腺癌細胞增殖[58]。GPER是一種新型的雌激素受體，有研究表明[59]，他莫昔芬和雌二醇與GPER結合后促進乳腺癌的發生發展，GPER拮抗劑可以抑制ERα 陽性乳腺癌細胞的增殖，這為他莫昔芬耐藥的乳腺癌患者提供了新的治療靶標。在ER陽性乳腺癌中，miRNA與ER、雌二醇有著密切的關系，不同miRNA在ER陽性乳腺癌各階段出現不同的改變和具有不同的作用。有研究表明[60]，同健康人相比，ER陽性乳腺癌患者miR-425、miR-18a、miR-15a、miR-107表達增加；而miR-365、miR-133a、miR-143、miR-139-5p、miR-145表達減少。在ER陽性乳腺癌細胞中，雌二醇能使miR-26a和miR-26b的表達減少[61]。miR-18a、miR-18b、miR-193b、miR-206和miR-302c可直接與ER的3′-URT結合，進而降低ER蛋白的表達[62]。miR-342-3p與ER表達呈正相關[63]。在對他莫昔芬耐藥的MCF-7細胞中miRNA-342表達下降，miRNA-342高表達能促進乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感性[64]。此外，有研究表明[65]，miR-34b過表達可抑制ER陽性乳腺癌的生長，提示檢測體液中的miRNA，其含量變化可幫助了解ER陽性乳腺癌病情的變化。

5 總結

雌激素除作用與女性生殖系統外，還可作用于皮膚及其附屬物、骨骼、心血管系統、中樞神經系統和肝臟等女性非生殖系統，維持體內雌激素水平的動態平衡，有利于女性生殖健康及全身健康。女性妊娠期雌激素水平會發生各種變化，動態監測妊娠期各雌激素水平有利于及早發現各種疾病，進而采取臨床干預，降低圍生兒死亡率。但單一的檢測某個指標可能會導致誤診和漏診，降低準確率，應進行多指標聯合檢測。目前，主要應用激素替代療法治療激素依賴性乳腺癌，通過測定腫瘤組織中雌激素受體和孕激素受體的表達來預測內分泌治療的療效。ERα作為乳腺癌內分泌治療的一個重要指標，可促進乳腺癌細胞增殖，與乳腺癌的發生發展密切相關，但ERα 與乳腺癌發生之間的分子機制尚不清楚，需要進一步研究探究。此外，miRNA與ER關系密切，參與調節ER的表達，miRNA的表達對判定是否采用內分泌治療，內分泌治療中應選何種藥物及其治療效果有重要的參考價值。針對乳腺癌的分子靶向治療，尋找新的治療靶點是目前的研究熱點。