牙周炎與心血管疾病聯系機制的研究

左 楠，劉文輝，李 偉，于 洋，胡騰龍

（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院口腔頜面外科，黑龍江 哈爾濱 150001）

牙周炎（periodontitis）是一種由多致病因素引起的炎癥性疾病，可導致牙齒周圍支持組織受到不可逆轉的損傷，最終導致牙齒喪失，很大程度上降低患者的生存質量[1，2]。流行病研究調查顯示[3]，牙周炎患者群體龐大，世界上有約50%以上的人口不同程度的飽受牙周疾病的困擾。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）以動脈粥樣硬化為主要病理改變，是現今社會影響人類生存發展的首要疾病，對人類產生了極大的威脅[4]。研究發現[5，6]，牙周炎與CVD有許多共同危險因素，如糖尿病、肥胖、年齡、吸煙等，兩者關系密切。自流行病學研究證實牙周炎可增加CVD發生風險以來，國內外學者對兩者的聯系機制進行大量研究及探索。本文以牙周炎與CVD的聯系為中心，圍繞兩者最新的流行病學研究及內在聯系機制進行綜述，為兩者聯系機制的進一步研究以及牙周炎患者CVD的預防提供一定依據。

1 牙周炎與心血管疾病的流行病學研究

CVD主要包括心肌梗塞、冠心病、外周動脈疾病和心力衰竭等多種高發疾病。繼1993年有學者首次發現牙周炎與心肌梗塞存在相關性后，國內外學者通過大量臨床流行病學研究、觀察性研究對牙周炎與CVD的關系進行了進一步探索[7]。在Xu S等[8]對129630名參與者的22項觀察性研究進行了分析，結果顯示牙周炎患者發生心肌梗塞的風險較非牙周炎患者高出兩倍（95%CI：1.59～2.57）。在最近的一篇病例對照研究中也報道了中重度牙周炎患者發生急性心肌梗塞風險較高[9]。然而，由于牙周炎均受多致病因素影響，學者們對該證據的可靠性提出了質疑。確實，有流行病學研究未能觀察到牙周炎與心肌梗塞之間存在顯著的聯系[10]。該相反結論的得出可能是由于樣本量相對較小且存在一些潛在混雜因素的干擾。

在現有研究中，多數研究結果支持牙周炎與冠心病之間存在聯系[11，12]。例如，在一項薈萃分析中發現[13]，牙周炎患者冠心病的發病風險顯著增加（95%CI：1.13～1.26）。然而，在一項以年齡區間為分組的研究中，學者們得出了截然不同的結論。該研究發現[14]，在65歲以上的老年人群中并未觀察到牙周炎與冠心病之間存在明顯的相關性。這可能是由于年齡作為冠心病最主要的危險因素，其影響效力遠高于牙周炎所帶來的影響。

一項對韓國健康篩查數據庫中514，832名受試者數據進行分析的研究發現[15]，牙周炎患者外周動脈疾病發病風險更高（95%CI：1.07～1.23）。此外，有研究證實[16]，在排除了年齡、性別、糖尿病和吸煙等影響因素后，牙周炎患者患心力衰竭的風險增加了近5倍（95%CI：1.57～18.89）。以上臨床流行病學研究的證據均支持這樣一個事實，即牙周炎患者的CVD發病率及發生風險遠高于非牙周炎患者，且與牙周炎炎癥水平正相關。

2 牙周炎與心血管疾病聯系的機制

2.1 牙周致病微生物 牙周致病微生物通過創傷性或非創傷性牙周治療進入到血液循環中，在不同的細胞上定植或相互作用是現今牙周炎促進CVD發生機制的主流學說之一。這主要基于Kozarov EV等[17]和Magan-Fernandez A等[18]分別在動物及人類動脈粥樣硬化斑塊上檢測出牙卟啉單胞菌、中間普氏菌、韋榮菌等牙周致病微生物。據資料顯示，最關鍵的牙周致病菌-牙齦卟啉單胞菌可以促進血小板凝集，并且誘導血管內皮細胞表達多種細胞粘附分子，常見的如細胞間粘附分子1（ICAM-1）、P選擇素（P-selectin）等，參與動脈粥樣硬化的發生[19-21]。此外有報道證明[22，23]，牙卟啉單胞菌所釋放的牙齦素R（gingipain R）可以通過prekallikrein-kallikrein途徑激活FX及促凝血酶，對患者凝血功能產生不良影響。另外，學者們使用動物模型更為直接的探究牙周炎和心血管疾病之間的聯系機制。研究發現[24，25]，用牙周炎病原體或其內毒素處理后的ApoE-或LDLR-小鼠會發生一系列的病理變化，如脂質沉積、泡沫細胞形成等，導致動脈粥樣硬化的發生。依據以上觀點，牙周致病菌對CVD的直接影響依舊是未來研究的核心內容。

2.2 長期慢性炎癥 入血的牙周炎致病菌及其產物會對循環中的細胞及組織產生炎癥刺激作用，導致了長期慢性炎癥的存在。有研究發現[26，27]，牙周炎患者外周血中存在著水平升高的炎癥介質，使牙周炎患者長期暴露于慢性炎癥狀態中。作為牙周炎與CVD關系的紐帶，相關炎癥介質的介導作用是現今學術界研究的熱點內容。橫斷面研究及回顧性研究均發現牙周炎患者循環中升高的炎癥標志物（TNFα、CRP、IL-1β、IL-6）等與CVD進程密切相關。TNF-α 是一種炎癥介質，可刺激膠原酶、前列腺素、細胞因子和骨吸收相關因子的產生[30]。TNF-α 可以與IL-6、MMP-9及其他炎癥介質一并促進脂質在血管內皮上沉積膽固醇，縮窄血管，進而導致動脈粥樣硬化斑塊形成及破裂[29]。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是肝臟受到炎癥刺激（主要為IL-6）后產生的反應物，因此可作為機體處于炎癥狀態的重要標志物之一[30]。CRP被認為是CVD的危險預測因子，由于牙周炎患者體內CRP水平異常，故推斷牙周炎患者升高的CRP在CVD的發展中的有著極為重要的病理作用[31，32]。外周血白細胞計數的升高是診斷感染或炎癥最為傳統的方法。白細胞和中性粒細胞總數與牙周炎的嚴重程度（探診深度、附著喪失程度等）呈正相關，全身中性粒細胞數量的增加趨勢與牙周局部組織中性粒細胞浸潤程度相同[33]。從牙周感染部位釋放的炎癥因子可能介導白細胞水平升高對牙周炎病原菌的局部和全身反應，推進動脈粥樣硬化病變進程。

2.3 免疫反應 隨著研究的不斷深入，學者們認識到牙周炎患者自身的免疫反應也會在一定程度上促進CVD的發生[34]。自身免疫學說認為進入血液循環系統的牙周致病菌在激活機體免疫細胞后觸發一系列生理反應，促進動脈粥樣硬化形成，進而增加了CVD的發生風險。例如，牙周致病菌可激活巨噬細胞，提高其對低密度脂蛋白（LDLs）的攝取能力，進一步加速動脈粥樣硬化的發生[35]。在動脈粥樣硬化斑塊形成的晚期，淋巴細胞或髓樣細胞在牙周致病菌的刺激下可產生大量的基質金屬蛋白酶（MMPs），導致動脈粥樣硬化斑塊破裂、CVD發生[36]。此外牙周致病菌表達的熱休克蛋白（HSP）可以激活T細胞，HSP所激活的T細胞已被證實存在于動脈粥樣硬化的斑塊中，推動CVD的進展[37]。是否可以通過免疫抑制劑的干預減少牙周炎患者發生CVD的風險有待進一步研究。

2.4 內皮損傷 內皮損傷學說為牙周炎與CVD的聯系機制提供了新的思路。該學說提出牙周致病菌及其毒性產物會破壞內皮的抗凝表面，使內皮細胞轉變為促凝表型，導致內皮損傷，進而促進CVD的發生[38]。牙周炎病變過程中釋放的炎癥產物IL-1，TNF-α，CRP，MMPs和前列腺素等進入到體循環中，會誘導內皮損傷發生、加重內皮損傷程度[39]。此外，Roth GA等[40]發現牙周致病菌通過上調內皮細胞黏附和趨化分子的表達，吸引單核細胞在內皮細胞表面聚集黏附導致內皮損傷，進而推動動脈粥樣硬化的發生。針對牙周炎患者內皮損傷進行臨床干預可能是牙周炎患者CVD的防治策略之一。

3 牙周治療對心血管疾病的影響

越來越多的研究通過從牙周治療對CVD的影響方面來探究牙周炎與CVD的聯系機制。一項臨床干預研究[41]對牙周炎患者治療前后炎癥標志物水平及CVD相關標志物水平進行了評估。經過6個月的隨訪發現，接受規范化牙周治療的牙周炎患者外周血炎癥標志物水平（包括IL-6，TNF-α）以及CVD相關標志物水平（CRP）全面下降。同樣，Taylor BA等[42]也發現，重度牙周炎患者在拔除無保留價值牙齒的3個月后白細胞數、CRP、PAI-1、纖維蛋白原水平顯著降低。提示牙周治療可以通過減輕牙周炎患者炎癥負擔來降低CVD發生風險。

有學者也關注到牙周治療對內皮功能的積極影響。Tonetti MS等[43]通過對120例重度牙周炎患者進行分析后發現，規范化牙周治療組患者與對照組患者相比內皮激活標志物水平（FMD及可溶性E選擇素）明顯降低。目前來看，牙周治療確實可以降低牙周炎患者炎癥水平、提高內皮功能，一定程度上的減少牙周炎患者CVD的發生風險，但依舊缺乏可靠度優的大樣本報告以及對患者預后情況的長期追蹤。

4 總結

雖然大量研究描述了牙周炎與CVD之間的生物學聯系，牙周炎也被認為是CVD的獨立危險因素之一，但牙周炎促進CVD發生的機制眾說紛紜，在世界范圍內尚未達成一致共識。因此，為了更好地理解牙周炎及CVD之間的復雜關系，需要進一步的前瞻性隊列研究、臨床干預研究以及更加深入的機制學研究進行深入分析。此外，雖然尚無足夠證據證明CVD患者牙周治療與臨床預后改善存在明顯的因果關系，但現有的科學證據足以清楚地表明牙周治療可以有效降低患者全身炎癥水平、改善內皮功能。鑒于牙周炎是可預防和治療的，通過牙周治療消除CVD危險因素可能可能是降低CVD發病率的有效手段。同時，將個人口腔衛生和專業牙周評估和治療作為CVD的預防保健措施有待探討及推廣。