糖基化終末產物抑制劑對糖尿病并發癥的影響

馬 濤

（天津北大醫療海洋石油醫院腎內科，天津 300452）

糖尿病（diabetes）是一種內分泌代謝疾病，其發病機制和病因尚未完全明，主要由遺傳和環境因素相互作用而引起，以慢性高血糖為主要特征。慢性高血糖會引起機體內各種糖基化蛋白的過量堆積，形成高級糖基化終末產物（AGEs），從而引起各個系統的慢性病變和功能喪失。AGEs具有高度異質性，在人體內以多種不同形式存在。研究顯示[1]，AGEs主要在與長壽命的蛋白質上積累，并在在細胞膜會與特點受體結合，進而觸發核因子-KB信號通路，誘導促炎介質過分表達，進一步引發一系列氧化應激反應，最終導致糖尿病并發癥的發生與發展[2]。隨著近年來不斷的深入研究，AGEs抑制劑得到一定發展，尤其是天然產物AGEs抑制劑備受關注。本文主要對AGEs抑制劑對糖尿病并發癥的影響研究進行綜述，旨在為預防和治療糖尿病并發癥提供一定理論依據。

1 AGEs的形成及分類

研究顯示[3]，AGEs的形成包括三個階段，早期蛋白質的氨基與還原糖的醛基反應形成可逆的席夫堿，席夫堿通過重新排列形成酮胺類化合物（Amadori產物）。在糖基化反應第2階段，Amadori產物會發生不可逆轉變，形成二羰基中間體，如甲基乙二醛（MGO）或乙二醛（GO）。第3個階段可通過MGO、GO等中間體發生非氧化反應，進一步與蛋白質中的精氨酸、半胱氨酸等氨基酸殘基發生反應，通過一系列復雜反應（氧化、脫水、分裂）形成大量交聯和非交聯終末產物，即AGEs。或者可通過Amadori產物直接氧化形成AGEs。Wang B等[4]的研究發現，脂質和氨基酸的氧化也可形成AGEs。因此，蛋白質非酶糖基化是一個復雜的反應過程，其反應產物也表現多樣化。

目前可檢測的AGEs主要分為三類，分別為熒光交聯性AGEs（戊糖素）、非熒光但具有交聯性的AGEs（甲基乙二醛賴氨酸二聚體，MOLD）以及非熒光且非交聯的AGEs（羧甲基賴氨酸，CML）[5]。AGEs不易被降解，存在于細胞間質中，由巨噬細胞進行識別和清除。而血液中游離的AGEs由肝竇狀細胞，內皮細胞上的清道夫受體進行降解。在降解后形成可溶的AGE肽釋放，最后經腎臟清除[6]。因此，任何腎臟功能的破壞均會導致AGEs的累積，從而造成內皮功能紊亂和血管疾病的發生。

2 AGEs與糖尿病并發癥

2.1 發生機制 糖尿病并發癥的主要特征是循環中蛋白質的異常滲漏、大小血管管腔的進行性阻塞。研究顯示[7]，持續高血糖是大多數糖尿病并發癥的主要致病因素。AGEs的形成會抑制NO的產生，而NO作為血管舒張因子，具有抑制血管平滑肌增殖作用。AGEs的形成會降低NO水平，影響血管平滑肌增殖作用，進一步使血管內皮增厚，血管彈性降低，造成內皮功能異常，發生組織重構。血管平滑肌過度增殖，血管通透性顯著增加，進一步誘發多種并發癥，這也是AGEs是引發糖尿病并發癥的根本原因[8]。AGEs的根源較為廣泛，主要包括有內源性和外源性，內源性AGEs主要為蛋白質等大分子與還原糖在體內反應形成的產物，外源性AGEs主要是從體外直接攝入。同時AGEs可以在不同的組織中積聚，如肺、肝、心肌、腎皮質、腎小球基底膜、系膜和真皮層等。唐麗霞等[9]報道，內源性AGEs形成會造成胰島素抵抗和氧化應激反應加劇，影響細胞內外血管內皮功能變化、損傷以及干擾各臟器正常組織結構。外源性AGEs的攝入會明顯增加血液中的AGEs的濃度，引發胰島素抵抗，加速特異性損傷。糖基化過程是常見蛋白質翻譯后的修飾，會損害生物體中正常蛋白質的功能。因此，不論內源性還是外源性AGEs，其主要致病原因多為機體內AGEs的大量積累，導致組織蛋白質結構變化、功能異常。AGEs的不可逆積累發生變化，尤其是隨年齡增長，組織中AGEs修飾蛋白質水平升高，會引起動脈、肺組織、心臟的彈性下降。多項研究指出[10]，神經病變、視網膜病變、腎臟病變、心血管疾病等均會因體內AGEs增加而加劇。AGEs與其受體的相互作用可改變細胞內信號傳導，增加促炎細胞因子和自由基的釋放。

2.2 常見并發癥 目前，臨床中較為嚴重的糖尿病并發癥為糖尿病性腎病、視網膜病變以及血管性病變。糖尿病腎病的顯著特征是細胞外基質的顯著擴張，造成基底膜增厚、血管滲漏以及腎小球硬化[11]。王愛華[12]研究發現，給予正常小鼠持續注射1個月AGE白蛋白，可導致Ⅳ型膠原、層粘鏈蛋白、血清轉化因子β1的過度表達，并伴有腎小球肥大。由此可見，AGEs在糖尿病腎病發展具有重要作用。糖尿病腎病是終末期腎病的根本原因，會增加糖尿病患者致殘風險，臨床阻斷AGEs的形成或抑制腎臟中相應受體途徑可成為糖尿病腎病治療的方向。

糖尿病視網膜病變主要特征是異常血管形成，造成出血、缺血以及梗死。特異性的血管功能和形態會使基底膜增厚，外膜細胞缺損以及通透性提高。AGEs的形成會抑制NO，而NO是血管舒張因子，具有抗血管平滑肌增殖作用。AGEs的積聚會使血管增厚、內皮功能異常、彈性降低以及結構變化。研究顯示[13]，AGEs積聚在眼部不同的隔室，并可能參與大量糖尿病性眼疾病的發生和發展。因此，應加強對糖尿病患者眼部的定期檢查，及時給予有效治療和干預。

糖尿病血管性病變主要是AGEs導致間質組織硬化、線粒體功能障礙，并與AGEs受體結合，引起細胞因子的釋放，進一步誘發血管功能障礙或加快動脈粥樣硬化的進程。對于糖尿病患者，AGEs可通過多途徑參與動脈粥樣硬化的發生發展。通過抑制AGEs信號通路，可抑制炎癥和氧化應激，從而減輕對細胞的損傷，預防血管功能障礙的發生，進一步預防糖尿病血管性病變的發生。

3 AGEs的干預

3.1 AGEs抑制劑

3.1.1 合成抑制劑 AGEs最早是通過化學合成，且較多的研究對藥理化合物的抗糖化性能和降糖能力進行評估，部分藥物展現出較強的異質性。盡管其具有較佳的抗糖化性能，但是其臨床毒副反應成為隱患[14]。如二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病的主要藥物，具有抑制糖基化反應的作用，但長期應用具有肝腎損傷的風險[15]。因此，更安全、高效的藥物，如從天然食品中提取AGEs抑制劑成為新的方向。

3.1.2 天然抑制劑 ①多糖：多糖已被證實具有較高的抗糖化活性[16-18]。研究報道[19]，南瓜多糖提取物（PPS）可抑制晚期AGEs終產物的形成，在糖尿病并發癥的預防和治療中具有較好的應用前景，但具體的應用效果還有待進一步的研究證實。②脂類：研究發現[20]，在牛血清白蛋白-葡萄糖體系中，濃度為500 mg/L時綠藻和硅藻的乙酸乙酯部分表現了較強的AGEs抑制性。不同于其他植物類，微藻中具有AGEs抑制活性的成分并不是酚類化合物，而是不飽和脂肪酸，且具有更強的抗糖化活性。③發酵產物：部分抑制劑只對特定的AGEs發揮抑制作用，如發酵副產物米酒、米醋和幾乎不含蛋白質、賴氨酸的醋和紅薯酒[21]。這一發現大大提高了發酵副產物的利用率，同時也為AGEs抑制劑的開發提供了新的思路。④酚類物質：天然AGEs抑制劑的研究促進了天然植物成分的研究，也促進了植物中具有抗糖化活性且功能成分未知的化合物的探索。諸多研究提示[22-25]，含有豐富抗氧化多酚的膳食植物具有較強的抗氧化作用，具有有效降低糖尿病相關并發癥的可能性。在Bord J等[26]的報道中，艷山姜根莖提取的Labdadiene具有與蘆丁和槲皮素相似的抑制早期產物-果糖胺的活性，對AGEs形成的3個不同階段產物均有顯著的抑制性。傳統中藥浸劑均顯示出顯著的抗糖化活性，可作為抗糖化酚類物質重要的食物來源[27，28]。研究指出[29]，酚類化合物中黃酮類化合物的活性尤為突顯，具有較強的抗糖化活性，能夠在體外蛋白質糖基化的各種模型的不同階段抑制AGEs的生成。有研究發現[30]，廣泛存在于自然界中的黃酮類化合物是許多藥用植物的有效成分，存在形式主要為游離態或與糖結合為苷，結構復雜、種類多。黃酮類化合物現已經被用于治療心血管疾病，成為近年來國內外天然藥物開發利用的研究熱點[31，32]。但黃酮類化合物具有類似的結構，結構上的微小差異可能導致其生物學活性發生變化。今后可利用構效關系對目標化合物進行結構修飾，從而開發出效果更佳的α-葡萄糖苷酶活性和AGEs生成抑制的黃酮類化合物。⑤雜糧：雜糧及其副產物的抗糖化性的研究已經被證實[33]。如蕎麥含有較高含量的酚類和黃酮類化合物，可表現出較強的抗糖化作用。又如小麥麩皮對糖化BSA熒光強度的抑制作用，且呈劑量依賴性。苦蕎提取物可以降低血糖、抑制糖尿病大鼠體內的蛋白質非酶糖基化反應。AGEs抑制劑主要包括天然和人工合成，且各類AGEs抑制劑在發揮作用方面各有異同，尤其是許多蔬果、茶葉、谷物、堅果、海藻等常見食物中的有效成分具有AGEs阻滯的效果，不僅安全無毒，而且服用方面，患者耐受性佳，為抑制AGEs提供預防和治療思路。

3.2 AGEs裂解劑 AGEs裂解劑具有分解已經形成的AGEs交聯結構的作用。在李雅婷[34]的研究中，4，5-二甲基-3-苯乙酰基噻唑嗡氯化物具有裂解AGEs及其交聯結構的作用，其活性較高，結構穩定，目前已經完成Ⅱ期臨床研究。裂解劑與AGEs結合后，能夠反應生成易自發裂解的結構，連接蛋白質的基建消失，蛋白質重新游離，且功能重新恢復。Salami M等[35]研究對34例糖尿病并發癥患者使用AGEs裂解劑干預，結果顯示糖尿病并發癥癥狀減輕，尤其是晚期癥狀改善顯著。由此表明，AGEs裂解劑通過斷開已形成的AGEs交聯結構，可使糖尿病并發癥得到改善，為糖尿病并發癥的治療提供了新的方法。

4 總結

AGEs在糖尿病并發癥的發生、發展過程中具有重要作用，也是誘發糖尿病并發癥的基礎物質。通過不同途徑抑制AGEs的形成，或對已形成的AGEs進行裂解，是有效控制和治療糖尿病并發癥的新方向。目前，關于AGEs的干預主要包括AGEs生成抑制劑、AGEs裂解劑，尚缺少以AGEs為靶點的藥物。已上市的AGEs抑制劑中，最為理想的是安全、易得的天然產物，其不僅具有較高的抑制活性，還可減少有害產物的形成，減少AGEs的累積，從而實現降低和預防糖尿病并發癥的發生風險。相較于AGEs抑制劑的研究，AGEs裂解劑的研究僅停留在合成類藥物的開發階段。今后，隨著研究的不斷深入，有望研究出安全無副作用的新型AGEs抑制劑，從而為糖尿并發癥的防治提供更多的途徑。