鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭的療效及預(yù)后分析

鄭黃生，周炳鳳

（安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/合肥市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 合肥 230000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各類心臟疾病的終末狀態(tài)，發(fā)病率高、住院率高、病死率高。據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019概要》顯示中國(guó)有860萬(wàn)慢性心衰患者，并且人數(shù)在不斷增加[1]。射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是指射血分?jǐn)?shù)低于40%的心力衰竭，藥物治療是改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的重要而關(guān)鍵的措施。研究顯示[2]，無(wú)論患者是否合并糖尿病，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor，SGLT-2i）達(dá)格列凈均能顯著降低患者心血管死亡率及心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，且不良事件發(fā)生率低。目前我國(guó)關(guān)于SGLT-2i在慢性心衰患者的臨床應(yīng)用的報(bào)道較少，本研究共選取147例慢性HFrEF患者，在標(biāo)準(zhǔn)HFrEF藥物上加用SGLT-2i達(dá)格列凈治療，通過(guò)對(duì)患者臨床相關(guān)資料的分析，旨在探究對(duì)于HFrEF患者的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月～2019年10月在合肥市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科門診及住院的伴或不伴2型糖尿病的HFrEF患者147例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組73例，對(duì)照組74例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]制定的HFrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)：有心力衰竭的癥狀和體征且左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；②紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③估算腎小管濾過(guò)率（eGFR）≥45 ml/（min·1.73 m2）；④年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重的肝腎等臟器障礙者；②瓣膜性心臟病者；③對(duì)本研究治療手段存在禁忌證者；④合并急慢性感染性疾病者；⑤急性失代償性心衰者；⑥篩選前1個(gè)月發(fā)生過(guò)ACS、消化道大出血、腦血管意外，實(shí)施過(guò)PCI、心臟搭橋手術(shù)者；⑦依從性差。本研究經(jīng)合肥市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理協(xié)會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬均簽署臨床研究知情同意書。兩組性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、既往病史、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖、NYHA心功能分級(jí)、2型糖尿病及標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭用藥情況等基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 治療前兩組一般資料比較[，n（%）]

表1 治療前兩組一般資料比較[，n（%）]

表1 （續(xù)）

1.2 方法 對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)心衰藥物治療方案，觀察組在標(biāo)準(zhǔn)心衰藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈（美國(guó)阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg/片），起始劑量為5 mg/d，1周劑量倍增至10 mg/d，維持劑量為10 mg/d，兩組均治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法 ①主要觀察指標(biāo)：以心血管死亡或因心衰再住院為主要不良終點(diǎn)事件，以失訪或治療后12個(gè)月仍無(wú)終點(diǎn)事件發(fā)生為截尾數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)兩組患者治療12個(gè)月內(nèi)主要不良終點(diǎn)事件、因心衰再住院事件的累計(jì)比例，并依據(jù)伴或不伴2型糖尿病提前預(yù)設(shè)亞組，比較亞組間主要不良終點(diǎn)事件發(fā)生率；②生化、心臟彩超及生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)：比較兩組治療前與治療12個(gè)月后NT-proBNP水平、左室射血分?jǐn)?shù)及左室舒張末期內(nèi)徑、6分鐘步走試驗(yàn)距離及明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表評(píng)分的變化情況；③比較兩組治療期間不良事件的發(fā)生率，包括低血糖、酮癥酸中毒、低血壓、泌尿系統(tǒng)感染、高鉀血癥、急性腎損傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和（%）表示，行χ2檢驗(yàn)（條件不滿足時(shí)應(yīng)用Fisher確切概率法），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Kaplan-Meier生存分析繪制生存曲線，使用單因素Cox回歸分析計(jì)算危險(xiǎn)比（HR）及95%置信區(qū)間（CI），評(píng)估變量與主要結(jié)局的關(guān)聯(lián)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不良終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較 兩組均失訪6例，與對(duì)照組比較，SGLT-2i達(dá)格列凈使主要不良終點(diǎn)事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了40%[HR=0.60，95%CI（0.37～0.99），P=0.046]，其中因心衰再住院事件[HR=0.56，95%CI（0.31～0.99），P=0.047]的發(fā)生率低于對(duì)照組。在心力衰竭不伴2型糖尿病亞組中，主要不良終點(diǎn)事件發(fā)生率[HR=0.58，95%CI（0.28～1.23），P=0.155）低于對(duì)照組，心力衰竭伴2型糖尿病亞組中，主要不良終點(diǎn)事件發(fā)生率[HR=0.62，95%CI（0.32～1.23），P=0.173]也低于對(duì)照組，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,見(jiàn)圖1。

圖1 各組Kaplan-Meier曲線比較

圖1 （續(xù)）

2.2 兩組血漿NT-proBNP、心臟彩超指標(biāo)比較 治療后，兩組NT-proBNP、LVEF、LVEDD均得到改善（P＜0.05），但兩組改善效果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后6分鐘實(shí)驗(yàn)步走距離和MHFQL評(píng)分均較治療前改善，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2、表3。

表2 兩組血漿NT-proBNP、心臟彩超指標(biāo)比較（）

表2 兩組血漿NT-proBNP、心臟彩超指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05，與對(duì)照組治療后比較，cP＞0.05

表3 兩組生活質(zhì)量指標(biāo)比較（）

表3 兩組生活質(zhì)量指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組藥物治療12個(gè)月比較，bP＜0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)事件發(fā)生情況比較 兩組均未出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒事件，兩組發(fā)生低血壓、高鉀血癥、泌尿系統(tǒng)感染、急性腎損傷、低血糖事件發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良事件的發(fā)生率比較（n）

3 討論

SGLT-2i是一種非胰島素依賴機(jī)制的新型降糖藥，近些年研究顯示，SGLT-2i[4-6]能降低2型糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，并且其心血管獲益已經(jīng)逐漸擴(kuò)展到了非2型糖尿病人群中，真正使得SGLT-2i有望成為治療心力衰竭的明星藥物。

國(guó)內(nèi)SGLT-2i在心力衰竭領(lǐng)域的研究甚少，且多局限于2型糖尿病合并心功能不全患者中[7-9]，在慢性心衰不合并糖尿病的臨床應(yīng)用研究更為少見(jiàn)。本研究經(jīng)通過(guò)12個(gè)月隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)SGLT-2i達(dá)格列凈使主要不良終點(diǎn)事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了40%，使因心力衰竭再住院事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了44%，與DAPA-HF研究結(jié)果基本相一致，但在心血管死亡事件中結(jié)果出現(xiàn)了偏倚，DAPA-HF研究顯示達(dá)格列凈使因心血管死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了18%，本項(xiàng)研究?jī)山M心血管死亡率無(wú)明顯差異，未能證明達(dá)格列凈能降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，而亞組分析得出在伴或不伴2型糖尿病不同的背景降低主要不良終點(diǎn)事件趨勢(shì)一致，且亞組生存曲線已出現(xiàn)明顯的分離，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于本研究納入研究對(duì)象過(guò)少，終末期心力衰竭患者比例過(guò)多，隨訪時(shí)間過(guò)短所致。本研究標(biāo)入組患者基線根據(jù)指南要求接受心衰藥物，包括心衰治療“金三角”用藥ACEI/ARB（96%）、β 受體阻斷劑（86%）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（71%），并且根據(jù)患者癥狀、體征、體重滴定使用利尿劑（90%），有42%的患者使用了血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制劑（ARNI），在如此標(biāo)準(zhǔn)的心衰治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，無(wú)論其合不合并2型糖尿病均能進(jìn)一步降低心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，更具有臨床使用意義。也為HFrEF心衰患者帶來(lái)新的選擇和希望，同時(shí)也提示SGLT-2i在心力衰竭應(yīng)用的獲益機(jī)制與可能抑制交感系統(tǒng)與RASS無(wú)關(guān)。

本項(xiàng)研究隨訪還發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組患者各項(xiàng)心功能指標(biāo)LVEF、LVEDD及血清NT-proBNP改善效果與標(biāo)準(zhǔn)治療組無(wú)明顯差異，說(shuō)明在心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈并不能進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)左心室的重構(gòu)而包麗雯等[10]研究采用評(píng)估心臟形態(tài)和功能最精確的心臟核磁共振影像技術(shù)，在6個(gè)月的治療觀察期間，證實(shí)了SGLT-2i恩格列凈治療2型糖尿病合并冠心病患者能顯著減小左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），Singh JSS等[11]研究同樣采用心臟核磁共振影像技術(shù)，卻發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈治療1年后未能逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，故在SGLT-2抑制劑是否能逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)存在爭(zhēng)議，未來(lái)期望能有大規(guī)模的隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的研究來(lái)證實(shí)。在改善心力衰竭患者生活質(zhì)量指標(biāo)上，本研究顯示達(dá)格列凈組在6分鐘步走試驗(yàn)距離及明尼蘇達(dá)心力衰竭量表評(píng)分上改善明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，這與Nassif ME等[12]研究結(jié)果基本一致。

目前，SGLT-2i常見(jiàn)的不良反應(yīng)有泌尿生殖系統(tǒng)感染、低血糖、酮癥酸中毒、高鉀血癥、低血壓等。作為降糖藥，多項(xiàng)研究顯示[13-15]，SGLT2i單藥治療不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究?jī)H出現(xiàn)1例低血糖事件，發(fā)生在2型糖尿病患者使用達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素降糖方案治療。SGLT-2i由于滲透性利尿出現(xiàn)低血壓事件在使用中并不常見(jiàn)而且其導(dǎo)致的糖尿病酮癥酸中毒主要發(fā)生在1型糖尿病患者，本研究顯示兩組之間低血壓事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，而且兩組均未出現(xiàn)酮癥酸中毒事件發(fā)生[16]。余急性腎損傷、泌尿系統(tǒng)感染、高鉀血癥等不良事件反應(yīng)發(fā)生率相較于對(duì)照組并無(wú)顯著增長(zhǎng)，其總體安全性較好。

綜上所述，無(wú)論是否合并2型糖尿病，在HFrEF標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上應(yīng)用SGLT-2i達(dá)格列凈能進(jìn)一步降低患者的心血管死亡或因心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)，并能提高患者的生活質(zhì)量，且具有良好的安全性及有效性。但目前其獲益機(jī)制目前尚不明確，需要大量的研究去探索。本研究為單中心前瞻性研究，樣本量較小，且隨訪時(shí)間短，無(wú)法回答長(zhǎng)期安全性及有效性問(wèn)題，未來(lái)隨著有更多關(guān)于SGLT-2i在心力衰竭研究的開(kāi)展，上述問(wèn)題可能會(huì)得到解決。