環孢素和他克莫司治療特發性膜性腎病伴腎病綜合征患者的效果及安全性

陳亞坤，任瑞華，王曉榮，張春霞，傅淑霞*

(1.河北醫科大學第二醫院腎內科，河北醫科大學腎臟病研究所，河北省腹膜透析治療中心，河北 石家莊 050000；2.河北省石家莊市第五醫院內一科，河北 石家莊 050011)

特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是目前我國北方和東北地區成人原發性腎小球疾病(primary glomerular nephropathy， PGN)的第一大常見病理類型，2015年全國原發性腎小球腎炎患者中IMN占比：河北省最高(27.86%)，是全國平均水平(7.2%)的近4倍[1]。蛋白尿持續不緩解是終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)唯一的獨立危險因素[2]，蛋白尿水平越高，預后越差[3]。蛋白尿持續存在或復發者腎預后差[4]，降低蛋白尿可明顯改善腎預后[5]。免疫抑制劑治療IMN比非免疫抑制劑治療可明顯提高完全緩解(complete remission，CR)率和部分緩解(partial remission，PR)率，環孢素(cyclosporine A，CsA)耐受性好、緩解率高[6]。鈣調磷酸酶抑制劑(CsA和他克莫司)誘導IMN緩解與環磷酰胺相似，但復發率較高。持續每日應用鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)可維持IMN緩解，但長期治療的結果未知[7]。近期文獻報道他克莫司(tacrolimus，TAC)聯合糖皮質激素(glucocorticoid，GC)3個月時緩解率明顯高于環磷酰胺聯合GC組，而且不良反應較少，認為TAC聯合GC可能是IMN患者更好的選擇[8]。那么，CsA或TAC治療IMN患者，療效和不良反應究竟有無差別？本研究隨訪觀察了以腎病綜合征為表現且應用CsA或TAC治療的IMN患者139例，比較療效、復發率和不良反應的差異，以期為臨床選擇治療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年11月1日—2019年8月31日期間經住院腎活檢和臨床確診IMN腎病綜合征且需要應用激素和免疫抑制劑治療的患者，符合入組條件者139例，其中CsA/GC組78例(男性患者49例)，TAC/GC組61例(男性患者44例)，隨訪中位時間(13.5vs16.0)個月，兩組均以中青年男性為主。每1～3個月遵醫囑河北醫科大學第二醫院腎內科門診專人規律隨訪，隨訪時間≥6個月。排除繼發性膜性腎病：乙型或丙型病毒相關性腎炎、Ⅴ型狼瘡性腎炎、類風濕性關節炎、自身免疫性甲狀腺疾病、干燥綜合征等系統性疾病；感染后腎炎；藥物(青霉胺、金制劑、卡托普利、氯吡格雷及非甾體類抗炎藥等)或汞中毒；惡性腫瘤；腎衰竭、血栓或栓塞、妊娠或備孕或不能規律隨訪者。

本研究經醫院倫理委員會審核通過,患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1資料的收集 收集患者住院腎活檢的相關臨床和腎病理資料，以及每次門診隨訪資料：性別、年齡、身高、體重、24 h尿蛋白定量(24 hour urinary protein，24 hUP)、血白蛋白(serum albumin， sALB)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿酸(serum uric acid，UA)、總膽固醇(total cholesterol，TC)等。以患者開始接受CsA或TAC治療為基線值[無糖代謝異常病史的患者，檢測餐后2 h血糖或75 g葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test ，OGTT)]，收集患者基線、治療后3、6、9、12個月及隨訪結束時臨床癥狀、體征及24 hUP、sALB、SCr、TC及血CsA、TAC濃度和抗磷脂酶A2受體抗體(抗PLA2R-Ab)等資料。比較兩組隨訪期間緩解率、累計復發率和不良反應發生情況。

1.2.2治療方案 根據患者具體情況和意愿，CsA/GC組按照既往的治療方案[9]。TAC(0.05～0.01 mg·kg-1·d-1)[10]聯合潑尼松(0.15～0.4 mg·kg-1·d-1)。治療半個月后測血TAC濃度，調整用量直至血藥濃度達標(目標值：5～10 μg/L)。用法：TAC早10點、晚10點服藥。PR后，潑尼松每隔4～8周(起始量小者減量間隔時間長)減量5 mg直至停用。TAC劑量調整：CR后每3～6個月減少的20%～25%，直至停藥；若減量過程中蛋白尿增多則恢復至減量前劑量；需較大劑量(CsA≥100 mg/d 、TAC≥2 mg/d)維持緩解或SCr升高者，根據患者病情和意愿減少CsA或TAC用量的同時加用其他免疫抑制劑；若患者無原因(如：應用腎損傷的藥物，血栓、栓塞，血壓急劇波動，感染等因素)可以解釋的SCr較基線增加30%，減少CsA或TAC劑量25%，同時加用其他免疫抑制劑；如果SCr持續不降，則停用。所有患者隨訪期間血壓控制在130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，血壓不達標者：依次選用腎素-血管緊張素系統阻滯劑(如果SCr升高則減少用量)、鈣離子拮抗劑、利尿劑及β受體阻滯劑；均接受包括低鹽低脂飲食、戒煙、降脂、抗凝、RASI及對癥治療。

1.3療效標準 ①CR：24 hUP<0.3 g，ALB>35 g/L，腎功能正常，尿蛋白定性陰性；②PR：0.3 g<24 hUP<3.5 g；或24 hUP比基線水平下降50%且腎功能穩定，ALB>30 g/L，腎功能穩定；③NR：當CsA或TAC血藥濃度在靶目標值持續半年以上，24 hUP持續>3.5 g，且下降幅度小于基線水平的50%。④復發(relapse)：經治療緩解后患者重新出現24 hUP>3.5 g[11]。⑤TR=CR+PR。NR者隨訪結束時化驗值為停用環孢素時的化驗指標，隨訪期間按NR計算。

1.4不良反應 ①腎損害：無原因可以解釋的SCr升高30%[12]，輕度、中度和重度(SCr升高130%～149%、150%～199%和SCr翻倍)，且SCr高于正常值上限。②肝功能異常：丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸轉氨酶(aspartate transaminase，AST)超過正常值上限2.0倍；③用藥期間任何疾病本身以外的癥狀、體征和化驗檢查異常，主要包括腎損害、感染、新發糖尿病、新發高血壓、肝功能異常、多毛、齒齦增生、胃腸道反應等。

1.5統計學方法 應用SPSS 13.0軟件處理數據。計量資料組間比較采用獨立樣本的t檢驗或秩和檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1患者治療情況 兩組CsA每日最大劑量：2.78 mg·kg-1·d-1，TAC用量：0.05 mg·kg-1·d-1；CsA/GC組潑尼松每日最大用量高于TAC/GC組[(0.29vs0.22)mg·kg-1·d-1,P<0.05]。需要較大劑量CNI維持緩解的患者比：CsA組38.5%明顯高于TAC組21.3%(P=0.030)；需維持緩解劑量：CsA 0.22 mg·kg-1·d-1、TAC 0.04 mg·kg-1·d-1，為維持緩解兩組均有1/3的患者加用其他免疫抑制劑；兩組分別隨訪13.5和16個月(均P>0.05)。失訪率：CsA/GC組2例(2.6%，分別于隨訪9和12個月時部分緩解和完全緩解后)失訪；TAC/GC組沒有失訪患者。隨訪結束時兩組抗PLA2R-Ab陽性率均明顯下降(CsA/GC組檢測67例，其中20.9%陽性；TAC/GC組檢測 49例，24.5%陽性，P>0.05)；治療后血PLA2R-Ab滴度和陽性率均明顯降低(均P<0.05)。見表1。

表1 患者激素、免疫抑制劑用量及隨訪時間的比較 Table 1 Comparison of patients hormone and immunosuppressant dosage and follow-up time

2.2療效 ①兩組分別應用CNI治療(13.5vs15.0)個月，CsA/GC組治療時間和隨訪時間相等，而TAC/GC組治療時間短于隨訪時間，因隨訪結束時2例CR后已停用TAC。CR及其所需時間、TR、復發率及CNI減量至復發時間的差異無統計學意義(P均>0.05)。CsA/GC組達PR所需時間長于TAC/GC組(分別8.5vs6個月，P=0.014)。②既往潑尼松聯合環磷酰胺治療無效的患者應用CsA/GC或TAC/GC治療后CR、總有效率差異無統計學意義(50%和71.4%vs33%和66.7%，P=0.642和1.000)。 ③隨訪結束時2組總緩解率差異無統計學意義(89.7%vs85.4%，P=0.422)。見表2。

表2 隨訪結束時緩解率、達緩解所需時間及復發情況 Table 2 Remission rate, time to remission and recurrence at the end of follow-up

2.3不良反應 CsA/GC組總體腎損害發生率、不同腎損害程度發生率及SCr翻倍發生率的差異均無統計學意義(P=0.890、0.340和0.140)。需住院治療的感染共8例，兩組間差異無統計學意義(P=0.466)。血栓、藥物性糖尿病及肝酶升高兩組間的差異無統計學意義(P=0.466)。但是牙齦增生的不良反應僅見于CsA組，TAC組無該不良反應(P<0.05)。見表3。

表3 兩組隨訪期間不良反應 Table 3 Adverse reactions during follow-up of the two groups (例數，%)

3 討 論

兩組患者以中青年為主，尿蛋白均值>8 g/24 h,血白蛋白<25 g/L伴高脂血癥，應用CsA和TAC前平均病程(16和18)個月；41.0%和36.1%的患者伴高血壓，24例糖代謝異常患者中10例(41.7%)有已知病史，住院期間OGTT試驗新發現了另外59.3%糖代謝異常(4例DM和10例IGR)患者，證實既往的研究單純檢測FPG將漏診2/3的糖代謝異常[13]，故應用激素和(或)CNI的患者應該查基線OGTT，以確定患者是否存在糖代謝異常,避免漏診。

CsA/GC組治療13.5個月后總緩解率87.9%，且既往應用激素聯合環磷酰胺治療無效的復治患者，換用CsA聯合激素治療總緩解率71.4%，優于文獻報道[14]的52%的緩解率(單用CsA治療12個月)，與既往文獻[9]中劑量激素聯合CsA治療6個月時87.5%相似。CsA治療減量后復發率19.2%，低于文獻報道[14]的32%(CsA治療12個月停藥后1年內的復發率)，高于另一文獻報道[15]的6%[緩解后CsA長期小劑量(0.35～0.70 mg·kg-1·d-1)維持5.5年的復發率]。TAC/GC組治療15個月后總緩解率85.4%，優于文獻報道[16]的63%[TAC(0.03～0.06 mg·kg-1·d-1)聯合潑尼松0.5 mg·kg-1·d-112個月的總緩解率]；與文獻他克莫司(0.1 mg·kg-1·d-1)聯合潑尼松(0.5 mg·kg-1·d-1)12個月治療，緩解率72.4%[17]相似；TAC治療既往應用激素聯合環磷酰胺治療無效的復治患者6例中4例緩解，總緩解率66.7%，與55例初治患者48例緩解(87.3%)差異無統計學意義(P=0.177)。治療減量后復發率26.2%，與文獻[17]的21.1%相似(TAC聯合激素治療緩解后12個月復發率)。本文患者復發均發生于CNI減量后中位2個月，因此，有些患者需長期較大劑量應用CNI以維持療效，以致患者需長期暴露于較高劑量用藥和較多藥物不良反應、醫療資源和心理負擔沉重的狀態。TAC/GC組需較大劑量維持緩解患者的比例明顯低于CsA/GC組(21.3%vs38.5%，P=0.030)；提示TAC/GC組患者維持治療期可能會更短(不必長時間較大劑量維持緩解)。兩組完全緩解和部分緩解率相似(43.6%和89.7%vs42.6%和85.4%，均P>0.05)。兩組達完全緩解所需中位時間相似(9.0vs11.7)個月；而達部分緩解所需時間TAC/GC組短于CsA/GC組(6.0vs8.5)個月，P=0.014)；提示TAC/GC起效更快。CsA/GC組CsA平均每日劑量(2.78±0.52)mg·kg-1·d-1，低于指南推薦(3.5～5.0)mg·kg-1·d-1；TAC平均每日劑量(0.05±0.01)mg·kg-1·d-1是指南推薦有效劑量的低值(0.05～0.075)mg·kg-1·d-1[18]；再則，有些藥物影響CNI代謝，比如五酯軟膠囊[0.5 g，3次/d，可以升高TAC血谷濃度(3.051±0.774) ng/mL][19]，說明及時監測CNI血藥濃度并根據靶目標值隨時調整藥物劑量非常重要，以避免浪費醫療資源，并減少患者由于高血藥濃度所致的高不良反應。

CNI治療IMN，腎損害是其主要不良反應之一，甚至有患者停藥后腎功能仍不能完全恢復；以至于“環孢素 A 治療腎小球疾病的應用共識”強調：使用CsA時，若SCr較基礎值升高30%，則應考慮減量(每次調整0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)[12]。本研究CsA/GC組和TAC/GC組患者治療13.5和15.0個月時，兩組腎損害總體發生率相似25.6%vs24.9%，與文獻報道26%腎損害[14]相當。本文不同程度腎損害(輕度、中度)的發生率和SCr翻倍組間差異無統計學意義。雖然，TAC治療腎-胰聯合移植患者示，早期免疫介導的腎小管損傷少；移植后第1年急性輕度腎內小動脈病變、條紋狀間質纖維化、腎小球充血和腎小管微鈣化的發生率低，但慢性腎內小動脈毒性TAC和CsA相當[20]；然而，本文TAC組腎損害并不低于CsA，或許與隨訪時間短、樣本量小有關。CsA組腎活檢組織中廢棄腎小球占腎活檢腎小球的比例明顯低于TAC組(12.5%vs14.5%，P<0.05)；但主要影響腎臟預后的新月體形成、腎小管間質病變、伴FSGS樣病變和腎內小動脈病變[21]兩組相似。

合并需要住院治療的感染與肝酶升高患者兩組間相似。應用TAC/GC組2例(3.3%)出現藥物性糖尿病，與文獻TAC/GC治療致新發糖調節異常2.2%相當[22]。用藥過程中密切監測患者餐后、尤其是中、晚餐后2 h血糖(基線糖代謝正常者，激素所致的糖代謝異常，首先是中、晚餐后2 h血糖)，注意夜間低血糖，以便及時發現和處理治療藥物所致的糖代謝異常。尤其是肥胖者應控制主食量、適當運動、指導患者減重。

本研究通過回顧性隊列研究顯示：低劑量環孢素或他克莫司聯合糖皮質激素治療IMN患者有效，兩組完全緩解和總緩解率方面、復發率及不良事件發生率差異無統計學意義。與環孢素組相比，他克莫司達到部分緩解較快、需要應用較大劑量維持緩解的患者比例明顯低，沒有牙齦增生，但對糖代謝的影響應該引起臨床關注，也必須注意及時診斷和治療其他藥物相關的不良反應。