初治涂陽肺結核患者抗結核治療不良反應發生現狀及影響因素分析

張素娟，韓彥周，李 華，監士寧，鄭志清，王麗媛*

(1.河北大學附屬醫院結核科，河北 保定071000；2.河北省保定市第一中心醫院呼吸二科，河北 保定071000)

肺結核是嚴重危害人類健康的慢性呼吸道傳染病，因傳播途徑易于實現，目前已成為影響人類健康的全球性公共衛生問題[1]。我國是肺結核高發國家，防控形勢十分嚴峻[2]。近年隨抗結核藥物的廣泛使用，結核病蔓延趨勢得到一定控制，但在抗結核治療過程中，因抗結核藥物品種多及用藥時間長等特點，患者可能會出現各種不同程度的藥物不良反應，嚴重者可危及生命。國內報道顯示，約20%的肺結核患者因抗結核治療不良反應而停藥或改變最佳治療方案，少部分患者因藥物不良反應引起組織器官功能損害甚至死亡[3]。而抗結核治療不良反應會直接影響肺結核患者治療依從性，還可導致中斷治療、復發及產生耐藥，并增加家庭及社會的經濟負擔。本研究回顧性分析我院確診并完成規范化治療的初治涂陽肺結核患者280例的資料，旨在探討抗結核治療不良反應的發生現狀及其相關影響因素，以期及早發現并給予針對性干預措施，提高患者治療依從性，減少不良反應發生。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月—2019年1月于我院確診并完成規范化治療的初治涂陽肺結核患者280例，所有患者完成規范化治療后隨訪至今均無復發。

1.2納入標準和排除標準 納入標準：①符合肺結核診斷標準[4]，且痰涂片檢查陽性；②使用標準化療方案治療的初治患者；③肝腎功能正常；④未伴糖尿病、心臟病、高血壓病、高脂血癥者；⑤無免疫抑制劑應用史者；⑥無精神疾病史者；⑦具有咳嗽、低熱、盜汗、乏力等典型癥狀者；⑧臨床資料完整者。排除標準:①哺乳期和妊娠期婦女；②心、肝、腎功能不全者；③伴嚴重胃腸疾病者；④有精神疾病史者；⑤聾啞和智力障礙者；⑥有放化療禁忌證者；⑦患嚴重心臟病、肝腎疾病、代謝功能紊亂者；⑧有抗高血壓藥、降糖藥、抗高脂血癥藥物、免疫功能抑制劑應用史者；⑨臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 據“中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)”[5]，280例患者均給予2HRZE(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)/4HR(異煙肼、利福平)方案治療。強化期給予異煙肼300 mg、利福平600 mg，吡嗪酰胺1 500 mg，乙胺丁醇750 mg，每天早晨頓服，為期2個月；繼續期給予異煙肼300 mg、利福平600 mg頓服，1次/d，為期4個月。異煙肼購自上海新亞藥業有限公司(國藥準字：H31020343)；利福平購自開封制藥(集團)有限公司(國藥準字：H41021799)；吡嗪酰胺購自江蘇四環生物制藥有限公司(國藥準字：H32024174)；乙胺丁醇購自東北制藥集團股份有限公司(國藥準字：H21020434)。

1.4研究方法 回顧性分析280例的詳細病案及隨訪資料，統計抗結核治療不良反應發生情況，包括發生率、發生時間、類型等。然后根據有無抗結核藥物不良反應發生將280例患者分為不良反應組和非不良反應組，比較2組性別、年齡、體重指數、職業、既往病史等一般資料，尋找初治涂陽肺結核患者抗結核治療不良反應發生的影響因素。

1.5抗結核治療不良反應判定標準 據《藥品不良反應報告和監測工作手冊》，藥物不良反應指合格藥物在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應，判斷標準：①用藥與異常表現發生有無合理時間關系；②停藥或減量后異常表現是否減輕或消失；③再次用可疑藥物是否出現同樣異常表現；④異常表現能否用聯合用藥、結核病進展及其他原因解釋。并分為肯定、很可能、可能、可能無關等關聯性評價，其中將肯定和很可能判定為抗結核治療不良反應[6]。

1.6統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件處理數據。計數資料比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析尋找初治涂陽肺結核患者抗結核治療不良反應發生的影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1抗結核治療不良反應

2.1.1不良反應發生情況 280例患者共發生抗結核治療不良反應67例(不良反應組)，未發生213例(非不良反應組)，抗結核治療不良反應發生率為23.93%。其中出現1種不良反應者60例(89.55%)，出現2種及其以上者7例(10.45%)，出現的抗結核治療不良反應以單一癥狀不良反應為主。

2.1.2不良反應發生時間及類型 抗結核治療不良反應52例(77.61%)出現在強化期內(1～8周)，僅15例(22.39%)出現在繼續期內(8周后)，抗結核治療不良反應以強化期發生率為高。67例不良反應類型中以骨關節損害、肝功能損害、血液系統異常及胃腸道反應為主，發生率為31.34%、29.85%、29.85%、28.36%。見表1。

表1 67例初治涂陽肺結核患者抗結核治療不良反應發生情況Table 1 Incidence of adverse reactions of anti-tuberculosis treatment in 67 patients with newly-treated smear-positive pulmonary tuberculosis

2.1.3不良反應處置 僅1例肝功能損害者給予積極護肝降酶治療未見好轉，暫停抗結核治療，待肝功能恢復正常后再繼續抗結核治療；余患者經對癥治療均堅持服藥至療程結束。

2.2抗結核藥物不良反應發生影響因素

2.2.12組觀察指標比較 2組年齡、體重指數、吸煙史、飲酒史、肝病史差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)；2組性別、戶籍、職業、文化程度、婚姻狀況、月家庭總收入差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組觀察指標比較Table 2 Comparison of observation indexes between two groups (例數，%)

2.2.2多因素Logistic回歸分析 以初治涂陽肺結核患者抗結核治療不良反應發生情況(有=1，無=0)以因變量，以年齡(>60歲=1，≤60歲=0)、體重指數(<18.5=1，≥18.5=0)、吸煙史(有=1，無=0)、飲酒史(有=1，無=0)、肝病史(有=1，無=0)為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡>60歲、體重指數<18.5、吸煙史、飲酒史、肝病史是初治涂陽肺結核患者抗結核治療不良反應發生的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 初治涂陽肺結核患者抗結核治療不良反應發生多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of adverse reactions of anti-tuberculosis treatment in patients with newly-treated smear-positive pulmonary tuberculosis

3 討 論

我國是全球22個結核病流行較嚴重國家之一，其中肺結核因感染率及病死率高、發現率及轉診率低的特點，成為嚴重社會公共衛生問題[7]。肺結核治療原則為早期、聯合、規律適量、全程，這就要求初治涂陽肺結核患者需規律聯合抗結核治療至少半年，本研究納入患者根據“中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)”要求，采用2HRZE4HR方案治療，所有患者完成規范化治療后隨訪至今均無復發。但在患者治療過程中可能出現各種不同程度的藥物不良反應，不僅影響治療依從性，甚至中斷治療，影響治療效果。本研究選取確診并完成規范化治療的初治涂陽肺結核患者為研究對象，分析抗結核治療不良反應的發生情況，并分析其發生的相關影響因素，以利于早期準確判定抗結核治療不良反應并及時合理處理，提高治療依從性，減少抗結核治療中斷率、提高治愈率。

3.1抗結核治療不良反應分析 羅漢杰[8]對接受抗結核治療的初治涂陽肺結核患者監測顯示，抗結核治療不良反應發生率為33.47%。Singh等[9]報道204例正接受抗結核治療的肺結核患者，結果發現抗結核治療不良反應發生率為45.1%。本研究結果顯示，抗結核治療不良反應發生率為23.93%(67/280)，說明在初治涂陽肺結核患者抗結核治療過程中出現治療相關不良反應較普遍，臨床需加以重視，不良反應發生率較上述文獻報道結果稍高，可能原因與藥物不良反應判定標準、納入病例數較少且范圍單一、化療方案、觀察方法等有關。

本研究結果顯示，抗結核治療不良反應52例(77.61%)出現在強化期內(1～8周)，僅15例(22.39%)出現在繼續期內(8周后)，提示抗結核治療不良反應以強化期發生率為高，臨床應對強化期內患者加強抗結核治療不良反應觀察和監測。67例發生抗結核治療不良反應者以骨關節損害、肝功能損害、血液系統異常及胃腸道反應為主，發生率分別為31.34%、29.85%、29.85%、28.36%；且僅出現1種不良反應者60例(89.55%)，出現2種及以上者7例(10.45%)，提示出現的抗結核治療不良反應以單一癥狀不良反應為主，與鄭智清等[10]研究報道相符。

3.2影響因素分析 復習文獻發現，抗結核治療不良反應發生與性別、年齡、營養狀態、肝病史、嗜酒、糖尿病等有關[11-12]，但報道結論不一。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡>60歲、體重指數<18.5、飲酒史、吸煙史、肝病史是其抗結核治療不良反應發生的危險因素(P<0.05)。

3.2.1年齡與不良反應 有學者研究顯示，老年肺結核患者抗結核治療不良反應發生率為62%，顯著高于青壯年肺結核患者的抗結核治療不良反應發生率[13]。分析原因為老年肺結核患者新陳代謝減慢，器官功能減退，機體抵抗力差、營養吸收不良，體內蛋白合成與分解明顯差于青壯年患者，且老年患者血液蛋白含量降低，抗結核藥物代謝能力低，因此抗結核治療不良反應出現率升高。故對于老年初治涂陽肺結核患者要合理選擇治療方案，必要時個體化選擇抗結核藥物種類及劑量，盡可能降低抗結核治療不良反應發生率，提高治療依從性及患者治愈率。

3.2.2飲酒史與不良反應 廖斌等[14]研究指出，飲酒特別是長期飲酒會一定程度影響機體肝臟，發生一些適應性反應。酒精能促使微粒體酶P450分泌，其與藥物代謝相關，可增加毒性中間代謝產物形成。而抗結核藥物也可影響肝臟，H、R在肝內代謝需乙酰化轉移酶形成酰胺化合物，使肝毒性增強。R為肝微粒體酶誘導劑，可促使H代謝加快，毒性增強[15]。故長期飲酒的肺結核患者應用抗結核藥物時會加重肝臟負擔，使得治療相關不良反應尤其是肝功能損害發生率升高。本研究67例抗結核治療不良反應中肝功能損害發生率為29.85%，排名第二；且有飲酒史者抗結核治療不良反應發生率高于無飲酒史者，多因素Logistic回歸分析顯示，飲酒史是其發生危險因素(P<0.01)。

3.2.3吸煙史與不良反應 研究結果顯示，有吸煙史的肺結核患者發生抗結核治療不良反應的風險是無吸煙史者的近2倍[16]。可能原因是吸煙導致患者呼吸功能受損，免疫功能下降，較易發生治療相關不良反應，尤其是抗結核治療連用時可加重呼吸系統負擔，使得治療相關不良反應增多。本研究結果顯示：有吸煙史者抗結核治療不良反應發生率高于無吸煙史者，多因素Logistic回歸分析結果顯示，吸煙史是其發生危險因素(P<0.01)。故對于有長期吸煙史的初治涂陽肺結核患者在抗結核治療期間應向其解釋吸煙的危害及其與結核病的關系，鼓勵其戒煙，以減少治療相關不良反應的發生，確保足量、全程治療。

3.2.4體重指數與不良反應 體重指數低的肺結核患者常伴其他基礎疾病，對抗結核藥物的代謝能力較差，易導致治療相關不良反應的發生。研究表明，38.5%～70.9%肺結核患者同時合并營養不良，使得體重指數低下，而體重指數低下者藥物性肝功能異常發生率是正常者的2.3倍[17]。

3.2.5肝病史與不良反應 因抗結核藥物主要經肝臟代謝，故肝功能較差(有肝病史)者的蛋白合成能力下降，機體抵抗力差，可影響藥物代謝能力，進而提高抗結核治療不良反應發生率。本研究結果顯示，有肝病史者抗結核治療不良反應發生率高于無肝病史者，多因素Logistic回歸分析結果顯示，肝病史是其發生危險因素(P<0.05)。提示對于有肝病史的初治涂陽肺結核患者，在予以規律聯合抗結核治療期間，要密切關注治療相關不良反應的發生，及早發現并予針對性干預措施，以提高治療依從性及治愈率，防止中斷治療。

綜上所述，在初治涂陽肺結核患者規律抗結核治療期間，治療相關不良反應時常發生，其中以單一癥狀不良反應為主，大部分出現在強化期內，以骨關節損害、肝功能損害、血液系統異常及胃腸道反應為主；年齡>60歲、體重指數<18.5、吸煙史、飲酒史、肝病史是抗結核治療不良反應發生的危險因素，臨床需密切關注有上述危險因素者，減少或防止治療相關不良反應的發生，提高治療依從性并提高治愈率。