ICU病人應激性高血糖風險預測模型的構建與驗證

應激性高血糖(stress hyperglycemia,SHG)是指有創傷及其他危重病的病人因急性應激導致神經內分泌調節紊亂、炎癥介質大量釋放、胰島素抵抗所引起的血糖值升高的現象[1]。因為病重、久臥、補液等多方面因素，重癥監護室(ICU)住院病人中SHG的發生率高達73%[2]。而SHG會明顯增加ICU住院病人死亡率[3]、感染率及患2型糖尿病的風險[4]，延長ICU病人住院治療時長[5]，增加醫療費用。目前，國內外尚無可使用的SHG風險評估工具。因此，本研究通過Meta分析提取有效數據，明確ICU病人SHG的影響因素，并據此制定風險評估工具，對預防ICU病人發生SHG具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究設計屬于病例對照研究或隊列研究；②可獲取全文的已出版的中英文文獻；③有明確的SHG診斷標準；④相關影響因素定義明確；⑤研究結果至少包含1個影響因素。排除標準：排除報告重復、研究方法錯誤、研究對象未滿18歲、動物研究、數據不全、細節描述不清等無法利用的文獻。

1.2 檢索策略 檢索Cochrane、Embase、PubMed、Web of Science、CINAHL、Scopus 6個英文數據庫及CBM、中國知網、萬方、維普4個中文數據庫自建庫以來至2020年1月15日已出版的中英文全部文獻。檢索詞采用自由詞和主題詞相結合。英文檢索詞包括intensive care unit,ICU,intensive care,critical care,critical illness,critical ill patient,stress hyperglycemia,stress hyperglycaemia,irritable hyperglycemia/stress diabetes,stress induced hyperglycemia,irritable diabetes,reactive blood sugar increase,stress blood glucose rise,stress blood glucose elevation,risk factor,risk factors,relevant factor,influence factor；中文檢索詞包括ICU、危重、重癥、監護、加強治療病房、應激性高血糖、應激性糖尿病、應激性血糖升高、危險因素、相關因素、影響因素。

1.3 文獻篩選 首先將檢索到的題錄導入NoteExpress去重；再由2名具有循證護理學學習經驗的研究者獨自瀏覽文獻標題和文章摘要；符合的文獻再細讀全篇，根據納入和排除標準，排除不合格文獻；最終存在分歧的部分由第3位循證小組成員做最后決策，確定最終納入文獻。

1.4 文獻質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle Ottawa Scale,NOS)對病例對照研究和隊列研究進行評分[6]。由2名研究者獨立評分，結果不同時由循證小組第3位成員裁決。

1.5 統計學方法

1.5.1 Meta分析 在RevMan5.3軟件里對納入文獻中的相關數據進行分析，計算每條因素的OR值、95%CI及異質性檢驗結果(I2)。如果I2<50%，說明異質性可以接受，采用固定效應模型進行分析。如果I2≥50%，表示異質性顯著，排除臨床異質性的影響或無法進行亞組分析時，采用互換效應模型的方法計算合并效應量。

1.5.2 模型的構建 采用Logistic回歸模型構建風險預測模型。Logistic回歸模型中的主要參數是OR值，本研究通過Meta分析的方法能夠獲取該數據。基于Logistic回歸模型建立的ICU病人應激性高血糖風險預測模型為：Logit(P)=ln[P/(1-P)]=α+β1X1+β2X2…βnXn,則ICU病人應激性高血糖的風險概率為：P=e(α+β1X1+β2X2+…+βnXn)/[1+e(α+β1X1+β2X2+…+βnXn)]。其中，X1、X2…Xn指第1、2…n個影響SHG的因素；β是偏回歸系數，β=ln(OR)；α為常數項，采用簡化模型α=ln[P/(1-P)][7]，該公式中的P為某地ICU病人應激性高血糖的發病率。

1.5.3 模型的驗證 利用SPSS 21.0統計軟件繪制ICU病人應激性高血糖風險預測模型的ROC曲線。計算約登指數，即敏感度-(1-特異性)。選擇約登指數最大值作為截斷值，該截斷值對應的敏感度和特異性即為模型驗證結果。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 在上述10個數據庫中初檢出相關文獻3 805篇。查重后獲得文獻3 385篇，初篩排除文獻共3 366篇，剩余19篇文獻進行復篩后，最終納入7篇文獻。篩選流程見圖1，最終納入文獻基本情況見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本情況

2.2 納入文獻的質量評價 納入文獻采用NOS量表評分，結果見表2。

表2 納入文獻的質量評分結果 單位：分

2.3 Meta分析結果

2.3.1 Meta合并結果 根據納入文獻的研究內容，去除只在1篇文獻中提及、不足以支撐Meta分析的影響因素，選擇表3中的15條影響因素進行Meta分析。從納入文獻中提取每條影響因素的原始數據，將數據錄入RevMan 5.3。Meta分析合并結果顯示，有7條影響因素的P<0.05，合并效應量有統計學意義。異質性分析結果顯示，腦血管意外及顱腦損傷、肺部疾病、并發感染的I2>50%，異質性明顯，需進一步進行敏感性分析。詳見表3。

表3 ICU病人應激性高血糖危險因素的Meta分析結果

2.3.2 敏感性分析 將I2>50%的影響因素所納入文獻依次剔除做Meta分析，分析其異質性來源，去除異質性最大的文獻。其中腦血管意外及顱腦損傷存在較大的臨床異質性，但原始文獻中并未將該條影響因素劃分亞組，無法進行亞組分析，故采用互換模型的方法進行敏感性分析，結果顯示合并結果的差異較小，表明該影響因素合并結果較穩定。考慮到RM比FM包容度更好，最終選用RM的OR值。而肺部疾病和并發感染兩條影響因素剔除文獻后，異質性下降明顯，P<0.05，故選用剔除文獻后的OR值。敏感性分析結果見表4。

表4 敏感性分析后Meta分析結果

2.4 模型的構建 最終選取年齡>60歲(X1)、APACHEⅡ>15分(X2)、腦血管意外及顱腦損傷(X3)、肺部疾病(X4)、腎衰竭(X5)、并發感染(X6)、重癥胰腺炎(X7)、血壓異常(X8)、腎功能異常(X9)的OR值作為建模數據。最終形成ICU病人應激性高血糖風險預測模型：Logit(P)=α+1.504X1-1.661X2+1.327X3-0.777X4-0.942X5-1.022X6+1.836X7+0.451X8+0.344X9。其中系數β=ln(OR)。

2.5 模型的驗證 驗證樣本僅采集了2019年10月到12月在武漢某三級甲等醫院綜合ICU住院的既無非糖尿病病人(年齡≥18歲)86例，男59例，女27例，年齡(55.47±19.16)歲。其中患SHG的有34例，則發病概率P=34/86=0.395。采用簡化模型計算常數項α=ln[P/(1-P)]=ln[0.395/(1-0.395)]=-0.426。利用SPSS 21.0繪制ROC曲線生成結果見表5，曲線圖見圖2。

圖2 ICU應激性高血糖風險預測模型的ROC曲線

表5 風險預測模型ROC曲線生成結果

3 討論

此次Meta分析共納入7篇中文文獻，提取文獻中的原始數據進行合并，以2 178例ICU病人為研究對象。通過對樣本量的積累，彌補了單個研究樣本量不足的缺陷，提高了研究結果統計效能及估計效應值的精確度[15]，增強模型的可靠性與客觀性。從模型驗證結果中可以看出AUC為0.703，敏感度為68.4%，特異性為80.4%，故認為其診斷價值中等。此結果表明該模型尚不能直接作為臨床診斷的依據，但對于早期篩選ICU應激性高血糖高危病人具有參考意義。

而模型另一重要意義在于提示ICU病人應激性高血糖的危險因素(OR>1)，包括老年、腦血管意外及顱腦損傷、重癥胰腺炎、血壓異常、腎功能異常。老年病人生理上受到了基礎疾病以及身體各器官功能逐漸衰弱的影響，在出現應激狀況時，老年人較其他相對年輕年齡階段的人群更容易出現SHG[16]；腦血管意外會導致病人顱內壓增高和腦細胞缺氧，病灶會直接或間接破壞下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)，打破機體胰島素-胰高血糖素平衡，極易導致應激性高血糖的產生[17]；而顱腦損傷的病人中樞神經受損，內分泌調節紊亂，細胞因子大量釋放，降低了胰島素效應器官的敏感性，從而導致應激性高血糖發生[18]；重癥胰腺炎病人的胰腺組織自身消化，從而影響胰高血糖素和胰島素的生成和釋放，使機體血糖調節功能發生紊亂[19]；血壓異常雖然不會直接引起血糖異常，但會對血糖產生一定程度的影響，有回顧性研究表明，高血壓前期人群空腹血糖水平要高于理想血壓人群[20]。提示針對血壓異常的病人控制血壓的同時也要控制好血糖；腎功能異常時腎上腺素和腎上腺糖皮質激素分泌異常會改變糖代謝和藥物代謝，使降糖難度增大，增加高血糖的發生風險。

4 小結

綜上所述，本研究在大量文獻的基礎上建立風險預測模型，對ICU病人高危SHG的識別和預防治療有重要意義。通過研究結果提示了ICU病人SHG的危險因素，可為醫務人員在預防階段提供重點觀察項目。回歸模型有效樣本量越大，模型可靠性越高。因此，不斷收集ICU病人應激性高血糖影響因素相關的臨床資料對模型進行修正是下一步研究的重點。