優(yōu)化氧療措施對(duì)COVID-19患者器官功能及預(yù)后的影響

鄭興龍，陳仁洲，李敏然，李錦忠，陳 麗，吳 義△，汪志剛△

（1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東廣州510630；2武漢市漢口醫(yī)院，湖北武漢430012；3暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，廣東廣州510630；4暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科，廣東廣州510630）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19），由類似于嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的新型冠狀病毒感染引起［1-2］。但是相比后二者，引起COVID-19的嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）是一種至今所發(fā)現(xiàn)傳染性最強(qiáng)的冠狀病毒［3］，可以在短時(shí)間導(dǎo)致大量的人群感染。在這種情況下，醫(yī)院病房很快就擠滿了患者，其中許多患者非常嚴(yán)重。雖然我國COVID-19患者的總死亡率約為5.6%［4］，但住院患者死亡率較高，特別是在重癥患者眾多的醫(yī)院，在其他國家也是如此［5-8］。這些患者大部分出現(xiàn)肺部不同程度的滲出，導(dǎo)致了氧合障礙［9-10］，氧療是最關(guān)鍵的治療手段。由于需要氧療的患者眾多，醫(yī)院的中心供氧系統(tǒng)不堪重負(fù)，氧氣瓶的需求量大，且存在合理分配的難題，所以很多患者氧流量達(dá)不到治療的效果。為此我們一方面增加了氧氣瓶的供氧，并使用了家庭制氧機(jī)，根據(jù)病情的不同采取了優(yōu)化氧療（optimizing oxygen therapy，OOT）的措施，對(duì)改善患者病情和預(yù)后具有重要意義。目前COVID-19在全球許多國家爆發(fā)和蔓延，所以我們的經(jīng)驗(yàn)可能對(duì)他們具有一定的借鑒意義。

材料和方法

1 研究對(duì)象

本研究為回顧性研究，患者來自于武漢市第一批COVID-19定點(diǎn)醫(yī)院——武漢市漢口醫(yī)院呼吸六病區(qū)的COVID-19患者。分組：（1）采取優(yōu)化氧療措施前入院的患者，共52例，基本采取中心供氧系統(tǒng)氧療；（2）采取優(yōu)化氧療措施后入院的患者，共75例。我們的氧療優(yōu)化在2020年2月1日～2020年2月3日完成，此期間前后約10 d收住的患者全部剔除，以減少干擾因素。另外為了匹配2個(gè)階段患者數(shù)量，我們選擇了氧療資源優(yōu)化前后各半個(gè)月的患者，即疫情爆發(fā)階段患者最多的時(shí)間。因?yàn)槭腔仡櫺匝芯浚什恍枰ㄟ^倫理學(xué)審查，此得到醫(yī)院和醫(yī)療隊(duì)的同意。

2 優(yōu)化氧療方案

我們根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療指南》［11］將患者分為4類：輕癥、普通、重癥和危重癥。（1）輕癥患者：臨床癥狀輕微；（2）普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見明顯肺炎表現(xiàn)；（3）重型：符合下列任何一條：①呼吸窘迫，RR≥30次/分；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃 度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。（4）危重型：符合以下情況之一者：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。我們對(duì)輕癥患者（包括重癥和普通患者好轉(zhuǎn)的患者）使用中心供氧系統(tǒng)，給予經(jīng)鼻導(dǎo)管低流量氧療（2～3 L/min）；對(duì)普通患者使用家庭制氧機(jī)，給予經(jīng)鼻導(dǎo)管中流量氧療（4～5 L/min）；對(duì)重癥患者使用氧氣筒，給予高流量經(jīng)面罩氧療（8～10 L/min）；對(duì)危重癥患者給予無創(chuàng)呼吸機(jī)通氣（10～20 L/min）。

3 觀察指標(biāo)

生命體征（主要是血氧飽和度，pulse oximetric saturation，SpO2），血常規(guī)指標(biāo)（如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等），凝血指標(biāo)（如D-二聚體），心臟（如NT-proBNP和乳酸脫氫酶等）、肝臟（如轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素）和腎功能（如血清肌酐和血尿素氮）等指標(biāo)，住院時(shí)間和死亡率。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的連續(xù)性資料采用重復(fù)方差分析（重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)）和t檢驗(yàn)（非重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)和缺失值較多的重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)）；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示；分類變量采用卡方檢驗(yàn)，采用logistic回歸調(diào)整死亡危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 基本臨床資料的比較

優(yōu)化氧療（OOT）前入院和OOT后入院的患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、重癥患者比例和主要用藥（抗病毒藥物和激素）方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 基本臨床資料的比較Table 1.Comparison of basic clinical data

2 優(yōu)化氧療前后入院的患者生命體征的比較

與OOT前入院的患者相比，經(jīng)過OOT后總體氧飽和度明顯改善（P＜0.01）；OOT后入院的患者體溫和脈搏均較低，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。

表2 優(yōu)化氧療前后入院的患者生命體征的比較Table 2.Comparison of vital signs of the patients admitted before and after optimizing oxygen therapy（OOT）resources

3 優(yōu)化氧療前后入院患者血常規(guī)和凝血功能指標(biāo)的比較

OOT后的患者D-二聚體開始時(shí)高于OOT前的患者（P＜0.01），之后顯著低于OOT前的患者（P＜0.01）；白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板較低，而淋巴細(xì)胞較高，但是差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

4 優(yōu)化氧療資源前后入院患者心臟、肝臟、腎臟、血糖、細(xì)菌感染和炎癥等指標(biāo)的比較

OOT后入院的患者C反應(yīng)蛋白一直較低，在第1、5天顯著低于OOT前入院的患者，P值分別小于0.01和0.05；OOT后入院的患者肝功能、腎功能和血糖均較OOT前入院的患者有所改善，但是差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表3 優(yōu)化氧療前后入院患者血常規(guī)和凝血功能指標(biāo)的比較Table 3.Comparison of complete blood count and blood coagulation indicators of the patients admitted before and after optimizing oxygen therapy（OOT）resources

5 優(yōu)化氧療資源前后入院患者預(yù)后指標(biāo)的比較

在住院時(shí)間方面，雖然OOT后入院患者的住院時(shí)間稍長(zhǎng)，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。OOT后入院的患者死亡率顯著低于OOT前入院的患者（P＜0.01）；調(diào)整年齡、性別和病情危重程度因素后，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了1.7倍（OR=0.18，95%CI：0.065～0.509，P＜0.01），見圖1。

討 論

COVID-19患者主要病變?cè)诜尾浚伍g質(zhì)里大量的滲出［9-10］，氧氣彌散功能下降，導(dǎo)致患者不同程度的缺氧。目前并沒有特效的藥物治療，氧療不僅僅是對(duì)癥治療，也是改善病情、降低死亡率的主要手段。由于疫情的突然爆發(fā)，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)大量的患者，而且入院的重癥患者較多［5-8］。這些患者，尤其是重癥患者和危重癥患者對(duì)氧療的依賴性非常大。由于所有的患者都需要吸氧，所以中心供氧系統(tǒng)迅速陷入崩潰。雖然補(bǔ)充了氧氣筒，但是在氧療資源分配上又很難平衡。所以，隨著經(jīng)驗(yàn)的積累，依據(jù)患者的病情嚴(yán)重采取了不同的氧療措施，將有限的氧氣資源合理化配置，即優(yōu)化氧療，達(dá)到了較好的效果。

OOT后入院的患者體溫和脈搏均低于OOT前入院的患者，存在下降的趨勢(shì)。在氧合方面，OOT后的患者在所有時(shí)間段SpO2均得到明顯改善，這直接說明了這項(xiàng)措施的有效性。

COVID-19的典型臨床特點(diǎn)是淋巴細(xì)胞的下降［12-13］，以前的研究顯示低氧可以通過白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）抑制免疫功能［14］。我們發(fā)現(xiàn)OOT后入院的患者淋巴細(xì)胞及其百分比均有所上升；雖然與OOT前入院的患者之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是可能提示了隨著氧合的好轉(zhuǎn)，患者的免疫功能得到一定程度的改善。OOT前入院的患者，隨著住院時(shí)間的延長(zhǎng)，其白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞逐漸上升，提示細(xì)菌感染可能；而OOT后入院的患者白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞有所下降，提示細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)在減小。另外，OOT后入院的患者開始時(shí)D二聚體雖然較高，但是之后明顯低于OOT前入院的患者，提示OOT可能減輕患者的凝血功能紊亂，這對(duì)預(yù)后有利。

腦鈉肽前體和LDH雖然不能夠完全代表心臟的損傷或功能，但是仍然具有一定的意義。OOT后入院的患者的這些指標(biāo)逐漸有改善的趨勢(shì)，而OOT前入院的患者則有所上升。OOT后的CRP一直較低，提示了炎癥反應(yīng)改善，而過度的炎癥反應(yīng)也是其肺部滲出的重要因素［15-16］。OOT后入院的患者肝腎功能指標(biāo)均好于OOT前入院的患者，盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是這種趨勢(shì)可能提示了有效氧療對(duì)各器官的保護(hù)作用［17-18］。

表4 優(yōu)化氧療前后入院患者心臟、肝臟、腎臟、血糖、細(xì)菌感染和炎癥等指標(biāo)的比較Table 4.Comparison of heart，liver，kidney，blood sugar，humoral immunity，bacterial infection and inflammation of the patients admitted before and after optimizing oxygen therapy（OOT）resources

Figure 1.Comparison of mortality rate before and after OOT.**P＜0.01 vs before OOTgroup.圖1 OOT前后入院死亡率的比較

OOT后入院的患者的住院時(shí)間較長(zhǎng)，盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能受到后期隨著床位的緩解和死亡率的下降的影響。OOT氧療后死亡率是明顯下降的，原因如下：（1）首先是氧合的改善，對(duì)多個(gè)系統(tǒng)具有保護(hù)的作用，必然會(huì)降低死亡率；（2）OOT前入院的患者重型和危重型患者相對(duì)比例較高，雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是可能對(duì)死亡率具有一定的影響。

本研究仍然存在不足的地方：（1）雖然本研究中存在氧療優(yōu)化的干預(yù)性的措施，但是仍然是一個(gè)回顧性的研究；（2）由于在疫情爆發(fā)階段，有些指標(biāo)的復(fù)查受到一定的限制，所以有些數(shù)據(jù)不完整，可能對(duì)結(jié)果造成一定的偏差；（3）由于在本研究中，OOT前入院的重型和危重型患者較多，雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是對(duì)重要的指標(biāo)，即死亡率可能造成一定的偏差，在本研究中已經(jīng)采用logistic回歸予以調(diào)整其他危險(xiǎn)因素。

綜上所述，在COVID-19疫情大規(guī)模爆發(fā)期間，盡快使氧療資源優(yōu)化是重要的措施，使所有患者得到盡可能有效的氧療，從而在整體上改善患者的器官功能，并降低死亡率。除了本次COVID-19疫情，在以后出現(xiàn)類似情況時(shí)應(yīng)用這種措施也具有參考意義。