超聲造影聯合彈性超聲定量分析對乳腺癌新輔助化療反應性的預測價值

向斌

（重慶三峽中心醫院超聲科，重慶404000）

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是目前治療乳腺癌（breast cancer，BC）的有效方法，臨床研究顯示，NAC對于BC患者生存率及生存質量提升有積極的作用[1]。但經過規范化治療后仍有部分患者未達到預期目標，從而需接受其他治療，而對于BC患者前期規范化治療方式較多，且治療前進行個體化治療方案的選擇能有效提升治療效果。目前，臨床上將超聲造影（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）通過對造影劑的灌注量及速度建立診斷曲線，對于病灶組織的大小、結構及血供等關鍵因素的判斷作用顯著[2]。而彈性超聲定量（elastic ultrasound quantitative，EU）則是通過對病灶的硬度進行量化，對于BC患者病理、預后等因素判斷效能較好[3]。但將上述兩種方法運用于判斷患者NAC治療后效果預測的研究較少。本研究探究超聲造影聯合彈性超聲定量分析對乳腺癌新輔助化療反應性的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年2月于本院確診BC并行NAC治療的患者61例。納入標準：①BC符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2017年版)》中的診斷標準[4]；②達到NAC適應證指征；③年齡＜60歲；④患者及家屬簽署知情同意書；⑤研究經醫院倫理委員會審核批準。排除標準：①造影劑不耐受或NAC禁忌證；②存在既往BC治療史；③未達到治療周期導致NAC效果無法判定。

1.2 方法 治療前患者分別使用CEUS及EU進行檢查。

1.2.1 CEUS檢查 采用Philips EPIQ 5型超聲診斷儀，普通探頭頻率為12 MHz，造影探頭頻率為9 MHz，機械指數0.08，動態范圍DR51，輸出功率4 w。先使用普通探頭基本確定病灶位置后，靜脈注射造影劑2.4 mL，使用造影探頭動態監測病灶及周圍組織造影劑灌注情況，保存圖像資料后使用軟件分析并記錄病灶始增時間（arrive time，AT）、峰值時間（peak time，PT）、峰值強度（peak intensity，PI）、上升支斜率（rising slope，K1）。

1.2.2 EU檢查 采用Philips EPIQ 5型超聲診斷儀，探頭頻率為5～13 MHz，確定患者病灶位置后選擇彈性成像模式，確保取樣范圍大于病灶范圍，以3～4級壓力梯度顯示值在病灶處做增減壓的勻速震動，維持彈性圖3 s左右后保存圖像并使用軟件分析并記錄應變率（strain ratio，SR）。

1.2.3 新輔助化療 化療方案為《指南》中推薦的FAC方案，尿氟嘧啶500 mg/m2+多柔比星50 mg/m2+環磷酰胺500 mg/m2，21 d為1個治療周期，共治療6個周期[4]。

1.3 觀察指標

1.3.1 新輔助化療效果評價 根據WHO頒布的惡性腫瘤治療標準，將治療后未達到完全緩解（complete relief，CR）和部分緩解（partial relief，PR）的患者定義為治療效果不敏感[5]。根據NAC治療是否有效分為敏感組和不敏感組。

1.3.2 臨床資料及輔助檢查結果 包括年齡、病程、瘤體直徑、家族史、分娩史、絕經期、基礎疾病、臨床分期、病理分型、分子分型、CEUS及EU檢查量化結果。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，影響因素分析采用二元Logistic多元回歸分析，CEUS及EU對于NAC結果的預測分析采用ROC曲線。曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NAC治療后效果 治療后，未達到CR及PR患者24例（不敏感組），不敏感率為39.34%；達到CR及PR患者37例（敏感組），敏感率為60.66%。

2.2 NAC治療效果影響因素的單因素分析 敏感組和不敏感組患者的臨床資料及輔助檢查結果進行單因素分析顯示，不敏感組患者瘤體直徑、PI、K1及SR值均顯著高于敏感組（P＜0.05），見表1。

表1 NAC治療效果影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of the influencing factors of NAC treatment effect

2.3 NAC治療效果影響因素的Logistic回歸分析 以NAC治療后效果為因變量（1=敏感，0=不敏感），以瘤體直徑（實測值）、PI（實測值）、K1（實測值）及SR（實測值）進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，K1和SR是影響NAC治療結果的獨立因素（P＜0.05），見表2。

表2 NAC治療效果影響因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of the influencing factors of NAC treatment effect

2.4 CEUS、EU及聯合檢測對于NAC結果的預測分析 根據Logistic回歸分析結果，選擇對于治療效果的獨立影響因素作為NAC結果預測的指標分別對CEUS（K1）、EU（SR）及聯合檢測（K1聯合SR）預測NAC的預測效果進行分析。CEUS、EU及聯合檢測預測NAC的AUC分別為0.695、0.713及0.830。其中CEU檢測的cut off值為1.37，SEU檢測的cut off值為5.02，聯合檢測AUC明顯較高（P＜0.001）。CEUS預測的敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值分別為83.7%、50.0%、72.1%及66.7%，EU預測的敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值分別為70.3%、62.5%、74.3%及57.7%，聯合檢測預測的敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值分別為59.6%、95.8%、95.6%及60.5%，見表3、圖1。

表3 CEUS、EU及聯合檢測對于NAC結果的預測分析Tab 3 Prediction and analysis of NAC results by CEUS,EU and combined detection

圖1 CEUS、EU及聯合檢測對于NAC結果的ROC曲線Figure 1 ROC curves of CEUS,EU and combined tests on NAC results

3 討論

NAC可為手術或進一步治療創造有利條件，而在對于有適應證的BC患者中，可能由于不同因素導致治療效果欠佳，從而延誤手術時機，對患者遠期生存影響相對較大，尋找對NAC效果有效的預測指標是臨床研究中的熱點[1]。本研究結果顯示，K1和SR是影響NAC治療結果的獨立因素。NAC開始后對病灶部位血管影響較大，會導致病灶內血管萎縮閉塞，而NAC所致的病灶部位炎性應答誘發的顯微組織增生還會將病灶分割，如患者治療前病灶部位已出現上述改變會導致療效進一步受影響。化療藥物需通過血液循環到達病灶部位，故病灶部位灌注情況較好，微血管密度豐富的患者化療效果相對較好，以往研究提示，K1與BC病灶部位大小、灌注情況及微血管密度明顯相關，與本研究結果相似[6]。SR是反應病灶部位硬度的指標，Cox等[7]研究結果也顯示，通過硬質培養環境的BC細胞株對于新輔助化療的耐受性更好，說明病灶硬度較大的BC患者接受新輔助化療的效果較差，因此，EU可明顯影響NAC治療的效果。而以往有研究將腫瘤直徑作為影響新輔助化療療效的指標[8-9]，但僅憑直徑無法對瘤體進行全面評估，且該研究中晚期BC患者較多，對研究結果影響也較大。

本研究結果顯示，聯合檢測AUC明顯較高，說明聯合檢測對NAC預測可行性較好。聯合檢測可提升預測的特異性，本研究中，聯合檢測的特異性為95.8%，由于CEUS及EU兩種方式對于瘤體的評價方向不同，因此，通過聯合檢測對于瘤體情況評價更完善。EU對于NAC治療效果預測具有一定可行性，但由于腫瘤異質性等原因，其內部結構并不完全均勻，而CEUS則是對腫瘤內部結構評價相對較好的方法，通過造影可對瘤體構造進行更全面的評價。

本研究為單中心小樣本量研究，故納入患者在病理、分子分型上可能存在偏倚，同時，有研究證實，三維彈性成像對于腫瘤內部構造評價更完善，但對于此項用于NAC預測的研究較少，可行性尚不明確，今后需開展相關研究，進一步完善對于BC患者NAC預測的指標。

綜上所述，CEUS聯合EU對于BC患者NAC治療效果預測的可行性較好，臨床上可將上述兩種檢查納入NAC效果評價中，以更準確選擇及調整BC患者治療方式，提升療效，延長患者生存期。