全乳腺照射與加速部分乳腺照射治療早期乳腺癌術后患者的效果和安全性的Meta分析

丁學鋒，李紅生，毛宏亮，溫鵬軍，謝洪霞，魏旭升

酒泉市人民醫院腫瘤科，甘肅酒泉735000

早期乳腺癌的主要治療方式之一為保乳術聯合術后全乳腺照射（whole breast irradiation，WBI），保乳手術術后接受乳腺照射已被證明可將早期乳腺癌患者的術后復發風險降低一半，將乳腺癌相關病死率降低1/6。目前，臨床主要采用的放療方法為WBI，但大量研究表明，多數乳腺癌的局部復發病灶為原發腫瘤部位。因此，較短時間內在乳腺局部給予較高劑量的加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）的局部控制率較好，且治療時間短，不良反應小，其作為一種新型放療技術正逐漸受到臨床關注。但APBI對患者有嚴格篩選標準，目前關于APBI的報道大多是國外的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，其長期隨訪數據仍在不斷完善中。目前，國內關于APBI對早期乳腺癌術后患者臨床療效及安全性的研究較少，因此，本研究對已發表文獻進行總結，對WBI與APBI對早期乳腺癌術后患者的療效和安全性進行Meta分析，以期為臨床早期乳腺癌術后放療方案提供參考，進一步促進國內APBI對早期乳腺癌治療的研究。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究采用自由詞的方法，通過計算機在PubMed、The Cochrane Library、CNKI、維普和萬方等數據庫中檢索相關文獻，檢索時間為2005年1月1日至2020年10月30日，必要時可根據參考資料追蹤查閱相關文獻。中文檢索詞為“乳腺癌”“全乳”“全乳放療”，英文檢索詞為“breast tumour”“breastcarcinoma”“breastcancer”“breastneoplasms”“radiotherapy”“radiation therapy”“breastconserving surgery”“lumpectomy”“partial breastirradiation”“accelerated partial breast irradiation”“APBI”“brachytherapy”“multicatheter brachytherapy”“balloon brachytherapy”“IORT”“adjuvant therapy”。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：①公開發表的中文、英文文獻，研究類型均為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），均采用雙盲法。②納入的研究對象的性別、種族和地域均不限制，患者均符合早期乳腺癌保乳手術及術后放療的臨床診斷和治療標準，參照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》《Early breast cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up》《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer》《Radiation therapy for the whole breast:executive summary of an American Society for Radiation Oncology(ASTRO)evidence-based guideline》等。治療標準雖然在所納入文獻的試驗期間被多次修改，但與早期的治療標準相比，修改后的治療標準適用范圍逐漸擴大，因此，既往研究也可納入分析。③干預措施為WB（I對整個乳房進行照射，并向腫瘤床區域即腫瘤原發部位放射）或APB（I指單獨照射腫瘤床區域，包括近距離放療、術中放療、三維適形放療和調強放療等）。④具有評價指標，包括療效指標、安全性指標和美觀度。療效指標包括總生存率、特異性生存率、復發率、淋巴結轉移率和遠處轉移率等。安全性指標主要為不良反應發生情況，包括急性皮膚毒性、遲發性皮膚毒性等。采用乳房美容評分評估美觀度，包括Poor、Fair、Good、Excellent四個等級，如同時有醫師評分和患者自評，以醫師評分為準。排除標準：①文獻類型為綜述、病例報道、體外試驗或回顧性分析；②無對照組的臨床研究；③重復發表的文獻；④合并其他惡性腫瘤；⑤同時使用了其他放療方法；⑥研究質量較低。

1.3 資料提取、質量評價和偏倚風險評估

由2名經過經過統一培訓合格的研究員，按規范統一的評價方法、依據納入和排除標準確定納入的文獻，不能確定是否納入時，通過第三方閱讀核定。2名研究員分別對所納入的文獻進行質量評價，提取納入研究的基本信息、主要結局指標及相關數據，包括題目、作者、發表年份、治療方法、患者信息、研究分組、臨床療效指標、不良反應、美容評分、是否采用分配隱藏、隨訪時長及失訪情況等，如遇分歧與第三方討論解決。2名研究員分別、獨立地采用Cochrane Reviewers’Handbook 5.1.0偏倚風險評價工具評估所納入研究的偏倚風險，如遇分歧與第三方討論解決，包括：①隨機分組方法是否合適；②是否分配隱藏；③結果數據是否完整；④失訪/退出及意向性分析；⑤對于不良反應、美容評分等結果是否進行報道；⑥其他偏倚來源，如資金來源等。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件對篩選的文獻進行Meta分析。采用比值比（odds ratio，OR）作為二分類變量的分析統計量，區間估計采用95%置信區間（confidential interval，CI）。采用χ檢驗分析研究結果間的異質性，若I≤50%、P﹥0.05，認為各研究間無異質性，采用固定效應模型，反之，則采用隨機效應模型。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初步篩選相關文獻2234篇，剔除重復文獻1983篇。經閱讀題目和摘要并進一步閱讀全文復篩后，最終共納入12篇文獻，共計9項RCT，納入的12篇文獻均為英文文獻，共11 238例女性早期乳腺癌患者。（圖1）

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息

本文共納入9項RCT，均提及分配隱藏，均采用雙盲法，均提及資金來源。其中7項研究采用隨機編碼法，1項研究采用隨機數字表法，1項研究未提及隨機分組的具體方法，僅1項研究結果所有數據完整。除文獻[14][21]外，其他研究均對不良反應等進行了評估。除文獻[13][14][21]外，其余研究均對美容評分進行了評估。（表1）

表1 納入研究的基本信息

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總生存率8項研究報道了早期乳腺癌患者的總生存率，共11 136例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無質性（I=0%，P=0.62）。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者的總生存率比較，差異無統計學意義（OR=1.00，95%CI：0.99～1.01，P=0.82）。（圖2）

圖2 術后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者總生存率的Meta分析森林圖

2.3.2 特異性生存率6項研究報道了早期乳腺癌患者的特異性生存率，共納入9657例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無質性（I=0%，P=0.66）。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后接受APBI治療的早期乳腺癌患者的特異性生存率略高于WBI，但差異無統計學意義（OR=0.95，95%CI：0.77～1.18，P=0.66）。（圖3）

圖3 術后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者特異性生存率的Meta分析森林圖

2.3.3 復發率9項研究報道了早期乳腺癌患者的復發率，共納入11 238例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無質性（I=10%，P=0.35）。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后接受APBI治療的早期乳腺癌患者的復發率高于WBI，差異有統計學意義（OR=0.74，95%CI：0.62～0.89，P=0.001）。（圖4）

圖4 術后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者復發率的Meta分析森林圖

2.3.4 淋巴結轉移率3項研究報道了早期乳腺癌患者的淋巴結轉移率，共納入2747例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無異質性（I=51%，P=0.13）。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者的淋巴結轉移率比較，差異無統計學意義（OR=1.00，95%CI：0.51～1.97，P=0.99）。（圖5）

圖5 術后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者淋巴結轉移率的Meta分析森林圖

2.3.5 遠處轉移率7項研究報道了早期乳腺癌患者的遠處轉移率，共納入6920例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無異質性（I=0%，P=0.93）。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后接受WBI治療的早期乳腺癌患者的遠處轉移率略高于APBI，但差異無統計學意義（OR=1.12，95%CI：0.84～1.47，P=0.44）。（圖6）

圖6 術后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者遠處轉移率的Meta分析森林圖

2.4 安全性分析

共7項研究報道了早期乳腺癌患者的不良反應發生情況，包括急性皮膚毒性和遲發性皮膚毒性，共納入6848例患者。異質性分析結果顯示，急性皮膚毒性和遲發性皮膚毒性各研究間均有異質性（I=98%、P﹤0.001；I=96%、P﹤0.001），均采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后接受WBI治療的早期乳腺癌患者的急性皮膚毒性發生率略高于APBI，但差異無統計學意義（OR=2.44，95%CI：0.77～7.74，P=0.13）；術后接受WBI治療的早期乳腺癌患者的遲發性皮膚毒性發生率明顯低于APBI，差異有統計學意義（OR=0.76，95%CI：0.67～0.87，

P

﹤0.01）。（圖7、圖8）

圖7 術后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者急性皮膚毒性發生率的Meta分析森林圖

圖8 術后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者遲發性皮膚毒性發生率的Meta分析森林圖

2.5 美容評分

共6項研究報道了早期乳腺癌患者的美容評分，共納入4481例患者。乳房美容評分分為Poor、Fair、Good、Excellent四個等級，采用Poor+Fair、Good+Excellent分組統計。異質性分析結果顯示，各研究間有異質性（

I

=95%，

P

﹤0.001）。采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，術后接受WBI治療的早期乳腺癌患者不良美容評分略高于APBI，但差異無統計學意義（OR=1.08，95%CI：0.93～1.25，

P

=0.32）。（圖9）

圖9 術后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者美容評分的Meta分析森林圖

2.6 發表偏倚分析

本文納入的9項研究經敏感性分析后未提示明顯差別，結論較為穩定、可靠。選取總生存率為指標，繪制倒漏斗圖，結果顯示，總生存率的分布顯示基本對稱，發表偏倚較小。（圖10）

圖10 總生存率的倒漏斗圖

3 討論

20世紀70年代，乳腺癌的局部治療從根治性手術轉向了保乳手術，目前已有20年隨訪數據證明，保乳手術聯合WBI與乳房切除術相比，具有等效生存率。APBI以較高的劑量（超過2 Gy）治療性照射腫瘤原發部位，治療時間較WBI可縮短。因此，有研究認為，APBI的急性不良反應可能較低。早期試驗假設僅有部分乳房受照射時，乳房的美容效果會得到改善，并可減輕肺和心臟的不良反應。此外，與WBI比較，APBI的放療時間和治療周期均明顯縮短，提高了患者的便利性，節約了經濟成本。盡管近年來對APBI的研究持續不斷，許多醫師臨床在實踐中仍對APBI持觀望態度。近日來，多項大型、多中心、隨機臨床試驗公布了多年的隨訪結果。本文為客觀、系統地評價WBI與APBI對早期乳腺癌患者術后放療的療效和安全性，對2005年1月至2020年10月間的所有相關文獻進行全面檢索，并嚴格遵循納入和排除標準，對納入的文獻進行Meta分析。

Meta分析結果顯示，術后接受WBI與APBI治療的早期乳腺癌患者的總生存率和淋巴結轉移率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），且與術后接受WBI治療的早期乳腺癌患者相比，術后接受APBI患者的特異性生存率更高、遠處轉移率更低、急性皮膚毒性更低、不良美容評分更低，但差異均無統計學意義（P﹥0.05）。術后接受APBI治療的早期乳腺癌患者的復發率明顯高于WBI，術后接受WBI治療的早期乳腺癌患者的遲發性皮膚毒性發生率明顯低于APBI，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。表明與WBI相比，APBI的腫瘤特異性生存率可能更高，且乳房美容效果可能更好，這可能與各項臨床試驗的納入患者和具體放療方案（劑量和時間）不同有關，提示需對數據較好的臨床試驗方案進行更深入的分析，探討可能引起差異的原因，并進行下一步的臨床試驗，以期找出最佳的治療方案。此外，本次研究還存在一定的局限性，數據多無明顯差異，其主要原因為文獻數較少、文獻的治療方案有較大差異、臨床醫師對不良反應或美容評分的標準不一樣等，表明可能還需進一步規范治療方案和評價標準。

綜上所述，APBI與WBI對早期乳腺癌術后患者的療效相當，但目前樣本量較少，文獻質量較低，仍需持續進行大樣本雙盲隨機對照試驗，以進一步評估。