甲狀腺癌侵犯喉返神經處理方法的研究進展△

朱勒德斯·哈汗，劉文勝

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院頭頸外科，北京100021

喉返神經（recurrent laryngeal nerve，RLN）因與甲狀腺組織密切毗鄰，是甲狀腺癌被膜外侵犯最易累及的組織之一。RLN功能的完整性影響聲帶的正常活動，從而影響發聲、吞咽、呼吸等功能。腫瘤的完整切除與受侵RLN功能的保留一直存在爭議。因此受侵RLN的處理需要多方面因素的綜合考量，是甲狀腺癌治療的重點與難點。術前臨床信息、聲帶及嗓音功能、患者意愿、對術中神經監測的結果和不同程度受侵神經的判斷均是優化處理受侵RLN時需要納入的評估因素。本文對甲狀腺癌侵犯RLN處理方法的研究進展進行綜述。

1 甲狀腺癌侵犯RLN

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，近年來其發病率呈明顯上升趨勢。雖然甲狀腺癌中90%以上為分化型甲狀腺癌，預后較好，但甲狀腺癌局部侵犯并不少見。分化型甲狀腺癌中，13%的患者會出現局部侵犯。其中RLN作為僅次于帶狀肌的最易受侵的結構，侵犯率可達33%～61%。顯微鏡下可發現RLN由大量神經周圍結締組織（78%～82%）和少量（18%～22%）神經纖維組成。有研究者將腫瘤侵犯神經定義為腫瘤細胞貼近神經并包繞至少33%的神經周徑或穿透神經外膜侵入神經組織中。根據腫瘤侵犯RLN的程度可將其分為3類：①腫瘤貼近RLN，侵犯神經周圍結締組織，未侵及神經外膜；②腫瘤侵犯神經外膜；③腫瘤突破神經外膜，侵犯延伸至神經束膜和神經內膜。RLN可因腫瘤侵犯程度的不同呈現出不同的神經功能狀態，這為判斷RLN是否受侵犯增加了難度，卻也為受侵神經功能的保留提供了可能。

2 甲狀腺癌侵犯RLN的評估

2.1 術前評估

術前評估甲狀腺癌侵犯RLN的風險可為術中受侵神經的處理提供良好的指導，并對可能出現的術后聲音嘶啞作出預判，以提前告知患者。但目前對于RLN受侵的術前評估，并無完善的評估手段。

聲音嘶啞、聲帶麻痹（vocal cord paralysis，VCP）是RLN受侵的主要癥狀和體征。VCP會產生聲音嘶啞、音色音質變化等嗓音癥狀，然而嗓音癥狀與客觀聲帶功能之間存在差異。約50%以上的VCP沒有嗓音癥狀，亦有研究證實僅33%伴有VCP的甲狀腺癌患者出現嗓音癥狀。因此僅靠嗓音癥狀預測神經受侵與否并不可靠，術前喉鏡檢查十分必要。《甲狀腺癌診療規范（2018年版）》指出，所有甲狀腺癌患者術前均應常規進行聲帶活動功能的評估。目前評估聲帶功能最常用的檢查方法為間接喉鏡和纖維喉鏡，近年來有研究證明利用經皮喉部超聲亦可以觀察聲帶活動，評估聲帶功能，兼具操作簡易和患者耐受度高的優點。但此檢查的準確性受多方面因素的影響，患者甲狀軟骨結構的差異及甲狀軟骨鈣化均會影響對聲帶功能的判斷，僅可作為喉鏡檢查的備選和補充手段。甲狀腺癌患者術前出現VCP高度提示RLN受侵，有研究證明VCP預測RLN受侵的靈敏度為76%，特異度為100%。VCP尚需排除喉外腫瘤及占位性病變、醫源性損傷、特發性病因以及其他病因。

由于沒有顯示RLN的影像學檢查手段，因此對其受侵的術前評估手段較少。沒有VCP并不能說明無RLN侵犯，Kamani等研究發現，45%的RLN受侵患者術前聲帶功能良好。研究證實老年、腫瘤體積較大、淋巴結轉移以及侵襲性的組織學類型增加了甲狀腺癌局部侵襲的風險。侵襲性的組織學類型包括局部進展或復發的分化型甲狀腺癌、髓樣癌及所有的未分化癌。RLN可以被毗鄰的甲狀腺腫瘤組織直接侵犯，也可被轉移的淋巴結侵犯。因此在處理具有以下因素的患者時需考慮存在RLN受侵的可能性：腫瘤體積較大、侵襲性的組織學類型、腫瘤位于甲狀腺背側并突破甲狀腺被膜、中央區轉移淋巴結大而多等。影像學檢查可以提供重要的相關信息。超聲檢查不僅可以對腫瘤的良惡性進行初步判斷，也能夠對腫瘤的大小、位置、局部侵犯程度、淋巴結轉移情況進行評估。增強CT能夠對腫瘤侵襲的范圍及腫瘤與周圍結構之間的關系做出更準確和清晰的定位，為術者制訂手術方案提供重要參考。MRI可通過顯示氣管食管溝脂肪組織少或消失來提示RLN受累，但受限于腫瘤的體積及神經受侵的位置。影像學證據提示對于RLN有受侵風險的甲狀腺癌患者，術前結合聲帶功能檢查十分必要。

2.2 術中評估

即使術前評估能夠給術者提供RLN相關的侵犯信息，但除伴有VCP，其他信息均不能反映RLN的侵犯程度，需要與術中評估結合才能準確了解受侵RLN的結構與功能狀態。手術中直視下對腫瘤侵犯神經的程度進行評估，對手術方案的選擇非常重要。腫瘤壓迫、粘連、包裹和侵犯均應采取不同的手術方式。并且RLN功能的存在與否也影響手術方式的選擇，其功能的存在與否是視覺所不能看到的，應結合術前VCP和術中神經功能監測。術中神經監測技術（intraoperative neurophysiological monitoring，IONM）是通過應用各種神經電生理技術，實時監測手術中“危險”神經功能狀態來達到功能監測的效果。

2.3 術前準備

對于術前評估具有RLN受侵可能的患者，均需要與其討論RLN功能喪失、VCP、聲音嘶啞甚至氣管切開的風險，需要充分向患者解釋受侵神經保留及切除的利弊。切除受侵RLN會導致聲音嘶啞、嗆咳甚至吞咽困難等多種癥狀，保留神經則可能伴隨后續較為頻繁的隨訪以及腫瘤復發的風險，但保留RLN的患者術后也可能產生嗓音上的變化，且會對嗓音相關生活質量造成影響。職業用聲者對語音功能的期待，可在一定程度上影響術者對受侵RLN的處理決策。術前應盡可能明確疾病的預后，對患者的年齡、職業、對語音功能的期望值、手術策略的意愿進行了解，為術中優化處理神經做出更合理且充分的準備。

3 甲狀腺癌侵犯RLN的處理

3.1 腫瘤的切除與RLN的切除和保留

腫瘤的外科治療理念提倡完整、整塊切除腫瘤。隨著腫瘤治療技術及研究的不斷更新，在不影響手術效果的前提下盡可能保留器官功能已成為目前普遍提倡的治療理念。由于分化型甲狀腺癌進展緩慢，自然病程長，預后好，因此，對其手術切除也相對保守，更加注重功能保全。

RLN受腫瘤壓迫或粘連時，剝離并保留神經已成為共識，不影響治療效果。術前已出現VCP，術中RLN功能已喪失時，剝離并保留受侵神經對功能恢復已無意義，因此手術切除受侵神經也無異議。但對于腫瘤侵犯神經或已包裹神經，術前聲帶功能正常的情況，如何處理RLN，目前仍存在爭議。

術前聲帶功能正常、腫瘤侵犯神經周圍結締組織時，術者應尋找可能的間隙完整剝離受侵神經，清除腫瘤。術前聲帶功能正常、腫瘤侵及神經外膜時，放大鏡下削除腫瘤組織至肉眼下腫瘤清除以保留神經被證明是可行的。Kihara等、Lang等、Miyamaru等有關RLN受侵患者的研究均證實削除腫瘤組織保留神經可在不影響手術效果的前提下保留優于受侵RLN切除組患者的嗓音功能，提高患者的生活質量。術前聲帶功能正常、腫瘤突破神經外膜并侵犯神經束膜和神經內膜時，實現削除腫瘤組織達到肉眼下清除較為困難。有學者認為此時仍可以選擇保留神經，盡可能地削除腫瘤組織，殘存少量腫瘤于神經表面，術后輔助治療可達到殘余病灶的局部控制。大量的研究就削除這一概念進行研究和驗證，即在RLN上盡可能削除受侵腫瘤組織而保留神經。Falk和McCaffrey對24例RLN受侵患者進行長期的術后隨訪發現，削除腫瘤保留RLN對患者的預后無影響。Kim等研究納入74例RLN受侵患者，隨訪長達10年，發現是否切除神經對患者預后無顯著影響。研究表明分化型甲狀腺癌預后良好且RLN功能非常重要，對患者術后的生存質量具有重要影響，建議盡可能予以保留。但這一觀點仍存在爭議，甲狀腺癌局部侵犯是影響患者術后復發以及預后的重要因素。一項納入298例甲狀腺癌局部侵犯但不限于RLN患者的研究顯示，局部侵犯不僅會增加患者的術后復發率，也會顯著增加病死率。Shin等研究亦證實，甲狀腺癌局部侵犯患者的術后復發風險可達局部未侵犯患者的7倍。然而有學者提出影響患者術后復發率及預后的并非受侵犯的RLN。Lee等一項關于甲狀腺癌局部僅侵犯RLN的研究證實，保留受侵神經，術后對可能存在的殘存腫瘤進行高劑量碘放射治療，不僅對患者預后無影響，亦不影響患者的無病生存率。

3.2 神經修復

對于不能保留的RLN，切除之后修復的必要性及修復方法也存在爭議。既往認為，RLN由外展和內收的兩種神經束組成，神經的吻合修復不能恢復聲帶的正常運動，而發聲質量可以通過對側聲帶的代償得以恢復，因此認為RLN的修復沒有意義。但越來越多的研究表明，盡管聲帶的正常生理運動無法恢復，但RLN修復可以保持聲帶的張力，對發聲質量的改善非常重要。

RLN修復方法包括RLN端端吻合、轉移鄰近神經吻合、橋接吻合等方式。端端吻合是最簡單易行的方法，并且不會犧牲其他神經的功能。但以往的觀點認為RLN直接端端吻合會因為神經的錯位生長，導致聯帶運動，使聲帶固定甚至矛盾運動，發生喉痙攣危險。但大量的研究表明，完全的錯位生長只存在于理論中，正如沒有完全的對位生長一樣。RLN端端吻合盡管不能恢復聲帶運動，但可以有效恢復患者的發聲質量，并不存在矛盾運動。很多學者采用鄰近神經轉移與RLN遠端吻合進行修復，包括耳大神經、膈神經、頸袢等。因頸袢損傷后影響不大，且其具有直徑與RLN匹配、位置毗鄰等優點，成為最常使用的RLN神經修復術。有研究證明，96%的行單側頸袢-RLN吻合術的患者術后嗓音可恢復正常或接近正常。但轉移鄰近神經進行修復會增加供體神經的功能損失，應結合患者自身情況適時選擇。游離神經植入術為RLN遠近殘端缺損較長、吻合張力過高時，兩斷端間移植一段異位神經的神經修復術。但此種神經修復術再生神經纖維需通過兩個神經吻合口，因而到達喉內肌的神經纖維減少，影響手術效果。

RLN的缺損長度是影響上述修復方法選擇的因素之一，過度的張力會影響修復效果，一般建議無張力下完成修復。RLN缺損部位也會影響神經的修復。RLN入喉處的缺損因不能明確神經的遠端，故無法進行神經吻合修復。因神經植入術及神經肌蒂植入術不影響原位神經恢復喉功能的可能，有學者提出對此可應用神經植入或神經肌蒂植入術。但由于植入的神經或神經肌蒂所形成的再生軸突在肌肉中行走距離有限，神經再生困難，效果均不如頸袢-RLN吻合術，往往需要聯合其他術式如聲帶內移手術等，以達到手術效果。

3.3 術中神經監測的意義

術中神經監測主要有兩個目的：一個是幫助尋找、解剖、保護RLN，另一個是判斷神經的功能。腫瘤外侵會影響RLN的解剖定位，借助IONM有利于解剖和保護RLN。一項研究表明，僅16%的RLN損傷能夠被視覺發現并進行處理。IONM不僅能夠快速區分神經組織與非神經組織，有利于進行神經解剖，也能夠提供術中可能發生的損傷及損傷部位等信息，并對術后神經功能進行預測。國際神經監測研究小組（International Neural Monitoring Study Group，INMSG）最新指南中建議，在解剖分離RLN的過程中監測神經信號，若神經肌電信號振幅改變，突然出現不良肌電信號，則意味著即將發生神經損傷相關事件，術者應立即停止當下操作。研究證實，術者在接下來的40～60 s內停止操作后，70%～80%的不良肌電信號可以恢復。若神經信號消失，提示較高的神經損傷風險。暫停操作后20 min內信號未能恢復到最低限，提示VCP發生。對于受壓或腫瘤粘連的神經，其在解剖過程中受到的刺激和損傷重于正常的神經解剖，因此最終神經結構的完整性與功能是否完好無法劃等號，IONM可對神經功能進行監測，減少損傷，確認神經功能的完好與否。腫瘤削除的目的也是保全神經功能，IONM有利于控制削除程度和評估神經功能。在患側神經功能喪失的情況下，對側RLN功能的保護更為重要。雙側RLN麻痹存在窒息的風險，IONM可提高RLN的功能保留率，并確認RLN的功能狀態，便于術中決定是否行氣管切開。

4 小結

RLN受侵的處理是甲狀腺癌治療中的一個重點問題，特別是分化型甲狀腺癌，既要強調腫瘤切除的徹底性，又要最大限度地保留RLN的功能。為了能夠建立更理想的受侵RLN處理方法，很多研究都進行了相關探索。有研究甚至推出了基于遠處轉移、年齡、腫瘤是否完全切除、腺外侵犯及腫瘤大小（metastasis，age，completeness of resection，invasion，size；MACIS）評分的術中管理新算法，在快速削除腫瘤的前提下保留神經。然而沒有一種確切的“算法”可以獨立用于制訂受侵神經處理的方法，均需通過術前、術中各類信息的全面評估、相互取舍，對受侵犯的RLN進行細致的個性化處理，以期在不影響手術效果的前提下提高患者術后的生活質量，使更多的患者受益。