膿毒癥相關凝血功能障礙分級評估膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后的價值

吳建華 汪曉波 倪步烤 鄭開慧 黃思思 潘景業

近年來研究證實，凝血功能障礙貫穿膿毒癥的始終，是決定其預后的重要因素[1-2]。有文獻報道血小板計數（platelet，PLT）減少、凝血酶原時間-國際化標準比值（prothrombin time-International normalized ratio of time，PT-INR）延長是膿毒癥患者病死的獨立危險因素[3-5]。Iba等[6]首次利用PLT、PT-INR、序貫器官衰竭（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）評分等構建膿毒癥介導的凝血功能障礙評分系統。Lyons等[7]提出了膿毒癥相關凝血功能障礙（sepsis-associated coagulopathy，SAC）這一概念，采用PT-INR、PLT等指標進行SAC分級，以預測膿毒癥的預后。本研究在原凝血功能障礙評分系統的基礎上建立適合本院的SAC分級標準，并探討其在膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后評估中的價值，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象收集2016年9月至2019年9月溫州市中心醫院重癥監護室和急診搶救室收治的169例膿毒癥合并凝血功能障礙患者為研究對象，其中男102例，女67例；年齡18～90（67.85±14.48）歲；PLT（79.29±42.53）×109/L；PT-INR為1.47±0.38；纖維蛋白降解產物含量（49.73±29.31）mg/L；全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）評分2分39例，3分71例，4分59例；序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評分（11.16±3.13）分；SAC評分（3.93±1.43）分；SAC分級：輕度62例，中度76例，重度31例；急性生理與慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ評分（20.17±3.62）分；28 d生存結局：存活88例，死亡81例。排除標準：（1）存在急性期的腦出血、大面積腦梗死；（2）原發病為血液病，如白血病、特發性血小板減少等；（3）入院前1周服用過阿司匹林、華法林、肝素等影響血小板功能和凝血功能的藥物；（4）有深靜脈血栓、急性動脈栓塞；（5）藥物中毒；（6）食物中毒；（7）存在基礎肝功能不全，Child分級C級；（8）大出血、失血性休克，需大量輸血或使用止血藥物；（9）慢性腎功能衰竭尿毒癥期，需要長期血液透析或腹膜透析治療；（10）患者資料不全。本研究經醫院醫學倫理委員會審查通過，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準膿毒癥的診斷標準：（1）符合2016年美國重癥醫學會和歐洲重癥醫學會聯合制定的《拯救膿毒癥運動：膿毒癥和膿毒性休克國際管理指南（2016）》中膿毒癥的定義，即膿毒癥是機體對感染反應失調所致的危及生命的器官功能障礙；（2）符合1992年美國胸科醫師學會和美國重癥醫學會提出的SIRS評分標準中至少2條：①體溫＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸＞20次/min或二氧化碳分壓＜32 mmHg；④全血白細胞計數＞12×109/L或＜4×109/L，或未成熟粒細胞含量＞10%；（3）SOFA評分≥2分。凝血功能障礙的診斷標準依據《2020年急性出血性凝血功能障礙診治專家共識》，即PLT≤150×109/L或PT-INR≥1.2[8-9]。

1.2.2 SAC評分標準本研究參照Iba等[6]構建的SAC分類標準中PLT及PT-INR的分級標準[7]，并對各級進行賦分：（1）PLT＞150×109/L為0分，150×109/L～＞100×109/L為1分，100×109/L～＞80×109/L為2分，≤80×109/L為3分；（2）PT-INR＜1.2為0分，1.2～＜1.4為1分，1.4～＜1.6為2分，≥1.6為3分。本研究根據X-Tile軟件分析結果設置SAC分級標準[10]：1～3分為輕度，4～5分為中度，6分為重度。

1.2.3 觀察指標收集患者性別、年齡以及入院24 h內（未予治療）PLT、PT-INR、纖維蛋白降解產物含量、SIRS評分、SOFA評分、SAC評分、SAC分級、APACHEⅡ評分等指標，比較存活組與死亡組患者上述資料的差異。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以表示，兩組比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。影響膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后的因素分析采用Cox比例風險回歸模型。繪制ROC曲線分析SAC分級等指標評估膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后的效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 存活組與死亡組臨床資料比較存活組與死亡組在PLT、PT-INR、SIRS評分、SOFA評分、SAC評分、SAC分級、APACHEⅡ評分等方面比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；而兩組患者在性別、年齡、纖維蛋白降解產物含量等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 存活組與死亡組患者臨床資料比較

2.2 影響膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后的因素分析經Cox比例風險回歸模型分析顯示，SIRS評分（HR=1.67）、SAC分級（HR=3.33）、APACHEⅡ評分（HR=1.15）是膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后的獨立影響因子（均P＜0.05），見表2。

2.3 SAC分級等指標評估膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后的效能診斷準確性從高到低分別為SAC分 級（AUC=0.787，95%CI：0.708～0.865，P＜0.05）、APACHEⅡ評分（AUC=0.709，95%CI：0.621～0.798，P＜0.05）、SIRS評 分（AUC=0.680，95%CI：0.589～0.772，P＜0.05），見圖1。

表2 影響膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后的因素分析

圖1 SAC分級等指標評估膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后的效能（APACHE為急性生理與慢性健康；SAC為膿毒癥相關凝血功能障礙；SIRS為全身炎癥反應綜合征）

3 討論

膿毒癥患者往往合并凝血系統調節障礙，甚至可形成微血栓，引起彌散性血管內凝血，造成器官灌注不足，最終發展成為多器官功能障礙綜合征，甚至導致死亡。彌散性血管內凝血是一種復雜的綜合征，其特征是不同原因引起的血管內凝血激活，可導致嚴重后果。有學者認為抗凝血治療可能使膿毒癥患者獲益[11]，但是諸多臨床試驗結果顯示抗凝劑并無明顯的功效[12-13]，原因可能與這些研究主要針對嚴重的膿毒癥患者而非SAC患者有關[14]。有專家建議，如果將抗凝療法用于嚴重的膿毒癥合并凝血功能障礙患者，可能獲得一定的幫助[15-16]。有趣的是，超過75%的試驗參與者PLT＞100×109/L，平均凝血酶原時間接近20.7 s，國際標準化比值約為1.5，這意味著該試驗中只有少數患者患有中度或重度SAC[7]。Yoshimura等[17]研究發現，只有在診斷為彌散性血管內凝血且APACHEⅡ評分24～29分的患者中才能看到蛋白C水平得到改善的效果。因此，為了確定合適的抗凝治療候選者，2017年國際血栓與止血學會根據新的膿毒癥診斷標準，首次提出了SAC分級，同時提出凝血功能障礙診斷標準納入PLT、PT-INR、SOFA評分等3項指標[6]。Lyons等[7]提出SAC是與嚴重感染相關的凝血功能障礙，但兩者診斷標準不同。凝血功能障礙診斷標準認為凝血功能障礙評分＞4分即診斷為凝血功能障礙，而SAC診斷標準為符合膿毒癥診斷標準的3 d內國際標準化比值≥2且PLT≤150×109/L。

本研究為PLT、PT-INR進行賦分，根據X-Tile軟件分析結果設置SAC分級標準，結果顯示SAC分級越高，患者病死風險明顯增加。Cox比例風險回歸模型分析顯示，SAC分級、APACHEⅡ評分、SIRS評分是膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后的獨立影響因子，ROC曲線分析顯示SAC分級的預測效能最佳。APACHEⅡ評分是重癥醫學科評估患者病情嚴重程度的指標，與患者的預后密切相關。2017年一項對2 054例入住重癥監護室的膿毒癥患者臨床資料進行回顧性分析發現，APACHEⅡ評分與患者住院病死率有關，差異有統計學意義；且APACHEⅡ評分預測住院患者死亡的AUC為0.80（95%CI：0.78～0.82）[18]。另有研究發現APACHEⅡ評分對患者死亡的預測有一定的偏差，可能跟患者病情動態變化有關。此外，APACHEⅡ評分的計分項目繁多，臨床上不易獲取，因而常受限于在重癥監護室中使用。SIRS評分是一種快速評價感染性疾病危重程度的評分系統，能早期識別危重癥患者，評分方法簡單，數據易于獲得。Serafim等[19]對6項相關研究進行薈萃分析，結果提示SIRS評分可作為預測膿毒癥的指標。本研究結果也發現SIRS評分是膿毒癥合并凝血功能障礙預后的獨立影響因子，診斷效能良好（AUC=0.680，P＜0.05）。因而，筆者認為SAC分級結合APACHEⅡ評分、SIRS評分進行預測，可能進一步提高膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后預測的準確性。

綜上所述，SAC分級是一項客觀、簡便的指標，可用于評估膿毒癥合并凝血功能障礙患者的預后，對病情判斷與治療指導有一定的幫助。