實(shí)體瘤中靶向藥所致間質(zhì)性肺病管理的復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)

張 劍，沈維娜，季冬梅，王磊蘋，龔成成，胡夕春

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.上海市抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會，上海 200032

部分抗腫瘤藥物會導(dǎo)致藥物所致間質(zhì)性肺病（drug-induced interstitial lung disease，DILD），隨著抗腫瘤靶向藥物在實(shí)體瘤治療中的廣泛應(yīng)用，靶向藥物所致間質(zhì)性肺病（targeted druginduced interstitial lung disease，TDILD）日益受到關(guān)注，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)TDILD至關(guān)重要，其不僅影響患者的肺功能，也關(guān)系到腫瘤治療的效果。目前，國內(nèi)外還未有適用性廣泛的處理模式，治療多憑個人經(jīng)驗(yàn)，往往造成患者錯失最佳干預(yù)時間、間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）失控、激素暴露量過多、后續(xù)腫瘤治療受限等不良后果。因此，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科依據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出一套有效的診療方法，即實(shí)體瘤中TDILD管理的復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)（簡稱復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)），供各位同行 參閱。

1 TDILD的定義和概況

ILD最早在1975被提出，是一組累及肺間質(zhì)、肺泡或細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾病，以活動性呼吸困難、限制性通氣障礙、肺彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)，不同種類疾病構(gòu)成的臨床-病理實(shí)體的總稱［1-2］。ILD主要可以歸為兩大類：①已知病因類型，如塵肺病、結(jié)締組織相關(guān)間質(zhì)性肺病、DILD等；② 未知病因類型，如結(jié)節(jié)病、特發(fā)性間質(zhì)性肺病（表1）［3］。以DILD為例，部分化療藥物如抗癌抗生素類（博來霉素）、烷化劑類（環(huán)磷酰胺）、抗代謝類（吉西他濱）和植物類（紫杉醇、多西他賽）治療后可引起肺間質(zhì)損傷［4-6］。對于DILD應(yīng)給予充分重視，如吉西他濱的藥物說明書中明確指出，在吉西他濱治療過程中，肺毒性如果考慮由該藥物引起或無法排除由吉西他濱引起，須永久停藥。

表1 ILD的主要分類Tab.1 Major categories of ILD

TDILD是一組由不同種類靶向藥物引起的彌漫性肺疾病，以肺泡、肺間質(zhì)和肺小血管的炎癥和纖維化為主要表現(xiàn)。TDILD并不少見，從輕微的肺部浸潤到危及生命的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），呈現(xiàn)多樣化的臨床特征。實(shí)體瘤治療中引起TDILD的常見藥物有小分子靶向藥、抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）等。

針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）可用于EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），但一項(xiàng)接受吉非替尼治療的日本地區(qū)回顧性分析［7］發(fā)現(xiàn)，526例接受治療的患者中有17例（3.2%）發(fā)生TDILD，其中有7例死亡，TDILD的致死率高達(dá)41.2%；厄洛替尼的TDILD發(fā)生情況與吉非替尼相似。一項(xiàng)接受厄洛替尼治療的3 488例患者回顧性分析［8］結(jié)果顯示，有158例（4.5%）發(fā)生TDILD，其中有55例死亡，TDILD的致死率為34.8%。mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）廣泛應(yīng)用于腎癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、乳腺癌的治療中［9］，但Gong 等［10］研究指出，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中應(yīng)用依維莫司的TDILD發(fā)生率達(dá)52.3%（45/86），且主要發(fā)生在前4個月；此外，Kurokawa等［11］研究發(fā)現(xiàn)，服用依維莫司的腎癌患者TDILD發(fā)生率高達(dá)63.6%。

ADC是一類通過特定的連接將單克隆抗體與細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)，從而能特異性地將小分子細(xì)胞毒性藥物靶向運(yùn)輸至腫瘤細(xì)胞中。維布妥昔單抗（brentuximab vedotin，BV，CD30抗體偶聯(lián)藥物）、恩美曲妥珠單抗［T-DM1，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）抗體偶聯(lián)藥物］、trastuzumab deruxtecan（DS-8201，HER2抗體偶聯(lián)藥物）、sacituzumab govitecan（TROP2抗體偶聯(lián)藥物）都是ADC類藥物。由于抗體和細(xì)胞毒性藥物各有不同，ADC藥物的不良反應(yīng)也不盡相同。以 DS-8201為例，其DESTINY-Breast01乳腺癌臨床研究中TDILD發(fā)生率為13.6%（25/184），其中1～2級為10.9%，3～4級為0.5%，中位發(fā)生時間為193 d，4例（2.2%）患者因TDILD死亡［12］。在DESTINYGastric01 Ⅱ期胃癌臨床試驗(yàn)［13］中，TDILD發(fā)生率為9.6%（12/125），其中1～2級為7.2%，3～4級為2.4%，中位發(fā)生時間為84.5 d，無死亡病例。值得注意的是，sacituzumab govitecan在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中未見明顯的肺毒性［14］，故這類ADC藥物引起的TDILD需要特別關(guān)注，如何在早期診斷和合理治療已成為腫瘤科醫(yī)師面臨的新挑戰(zhàn)。

ICI如程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抗體、程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抗 體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抗體等，使用后會出現(xiàn)TDILD，單藥治療一般發(fā)生率＜5%，聯(lián)合治療發(fā)生率則略高于5%，Ⅲ級及以上TDILD發(fā)生率為1%［15-16］，中位發(fā)生時間約為3個月，聯(lián)合治療發(fā)生時間相對更早［17］。

2 TDILD的可能發(fā)病機(jī)制

TDILD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚。細(xì)胞毒藥物如吉西他濱等引起ILD的原因可能是對肺上皮細(xì)胞或肺毛細(xì)血管內(nèi)皮的直接損傷，也有可能是細(xì)胞因子或炎癥因子的募集導(dǎo)致的間接損 傷［18］。博來霉素會產(chǎn)生氧自由基從而引起肺部損傷［18］。對于TDILD，小分子藥物如吉非替尼引起的原因尚在探索中，已知EGFR參與肺部損傷的修復(fù)，故推測EGFR-TKI可能通過抑制EGFR表達(dá)、減少組織中EGFR含量、降低EGFR的活性、抑制氣道上皮細(xì)胞的生長和修復(fù)、妨礙肺部損傷的修復(fù)從而導(dǎo)致TDILD［19］。有研究［20］指出，依維莫司導(dǎo)致的TDILD可能是因?yàn)榧?xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。DILD與ICI的相關(guān)機(jī)制仍未明確，有研究者認(rèn)為其涉及肺間質(zhì)中免疫效應(yīng)分子和T細(xì)胞的失調(diào)，從而導(dǎo)致隨后的炎癥反應(yīng)［21］。ADC相關(guān)的DILD目前多報(bào)道于HER2靶點(diǎn)，相關(guān)機(jī)制仍未明確［22］。

3 TDILD管理的復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)

考慮到相當(dāng)一部分腫瘤治療是在類似復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的腫瘤專科醫(yī)院進(jìn)行的，下面將以一般腫瘤專科醫(yī)院的硬件條件為基礎(chǔ)，基于滿足臨床易于使用的需求，從4個維度來介紹TDILD管理的復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)。這4個維度包括：①ILD的檢查；② ILD的鑒別診斷；③TDILD的嚴(yán)重程度分級；④ TDILD的治療及后續(xù)靶向藥物應(yīng)用管理。因ICI相關(guān)DILD已有多個指南提供管理建議［21，23］，復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)目前仍按照這些指南進(jìn)行TDILD的處置，后文將不再贅述。同時基于ADC藥物和小分子靶向藥引起TDILD的諸多差異，后文將分為ADC所致ILD管理的復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)和小分子靶向藥所致ILD管理的復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)兩部分予以闡述。

3.1 ILD的檢查

告知患者在腫瘤靶向藥的治療過程中，如出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛、活動氣促或呼吸困難等任何不適時應(yīng)及時回醫(yī)院就診。主治醫(yī)師根據(jù)患者描述評估在治療過程中出現(xiàn)的任何可疑肺部毒性事件，評估的輔助檢查推薦胸部CT、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）檢測、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、結(jié)核感染T細(xì)胞（CT-SPOT）檢測、G試驗(yàn)、血培養(yǎng)等。醫(yī)師根據(jù)胸部CT影像結(jié)合各檢查指標(biāo)，排除病原體感染性肺炎。需要排除的病原體包括細(xì)菌、結(jié)核桿菌、真菌、支原體、衣原體、病毒等，醫(yī)師可根據(jù)患者臨床表現(xiàn)結(jié)合當(dāng)?shù)蒯t(yī)院條件行對應(yīng)檢測，鑒于后續(xù)的治療手段迥異，需重點(diǎn)排除結(jié)核桿菌與真菌感染，因?yàn)檫@兩種疾病不宜采取大劑量激素治療。如考慮肺部疾病與感染相關(guān)，可給予抗生素治療。如考慮與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，可換用治療方案積極進(jìn)行抗腫瘤治療。

3.2 ILD的鑒別診斷

在診斷為TDILD之前，需考慮與以下疾病進(jìn)行鑒別：①感染性肺炎，患者在腫瘤治療期間，由于化療導(dǎo)致骨髓抑制或免疫力降低，可出現(xiàn)肺部感染，通常其病變伴隨高熱、咳黃痰，血液檢查白細(xì)胞增高、CRP增高、PCT增高，細(xì)菌培養(yǎng)陽性，胸部CT可出現(xiàn)肺葉實(shí)變、滲出。② 癌性淋巴管炎，這是肺轉(zhuǎn)移病變的一種，指腫瘤組織沿淋巴管生長、蔓延，淋巴管內(nèi)充滿腫瘤細(xì)胞，淋巴管周圍纖維組織增生，臨床常有呼吸困難和氣促等癥狀，血液檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常、CRP正常或略高、PCT正常，腫瘤指標(biāo)升高，胸部CT表現(xiàn)為小葉間隔呈串珠形增厚。

3.3 TDILD的嚴(yán)重程度分級

TDILD的嚴(yán)重程度清晰分級有助于對其進(jìn)行流程化管理。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院曾經(jīng)嘗試運(yùn)用如下兩種標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TDILD分級：①借用美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）中的肺炎進(jìn)行TDILD分級（表2）［23］；② 采用不良事件通用術(shù)語評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版中肺炎的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TDILD分級（表3）。使用一段時間后發(fā)現(xiàn)，前一種分級方式主要側(cè)重于ILD所影響肺葉的程度，但由于TDILD常會累及多個肺葉，而患者仍可能無癥狀，易導(dǎo)致分級較高造成過度干預(yù)，也不易于臨床操作；但后一種CTCAE肺炎分級臨床易用性高，且后續(xù)經(jīng)過復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院驗(yàn)證可行。這里特別需要指出的是，CTCAE 5.0 3級的定義中“需要吸氧”容易受到主觀因素干擾，為此建議在靜息狀態(tài)下測定氧飽和度或氧分壓，低于標(biāo)準(zhǔn)則認(rèn)為患者屬于“需要吸氧”，如高于標(biāo)準(zhǔn)即便進(jìn)行吸氧治療仍不考慮判定為“需要吸氧”，即不符合3級的定義。

表2 ASCO irAEs的肺炎分級標(biāo)準(zhǔn)Tab.2 ASCO irAEs grading criteria for pneumonitis

表3 CTCAE 5.0的肺炎分級標(biāo)準(zhǔn)Tab.3 CTCAE 5.0 grading criteria for pneumonitis

3.4 TDILD的治療及后續(xù)靶向藥物應(yīng)用管理

3.4.1 ADC所致ILD管理的復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)（圖1）

在DS-8201的臨床研究中，患者一旦出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和（或）任何新的、惡化的呼吸道癥狀時，需及時進(jìn)行氧飽和度檢測、胸部CT等檢查。如果出現(xiàn)2級TDILD，需立即開始 ≥1 mg/kg潑尼松龍或同等劑量效價(jià)的其他腎上腺皮質(zhì)激素類似物治療，并至少維持4周，且患者后續(xù)必須完全終止用藥［12］。然而，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院主導(dǎo)了多個ADC藥物的研發(fā)，在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)2級和部分3級TDILD發(fā)生后，可以通過及時診斷、干預(yù)和后續(xù)減量實(shí)現(xiàn)ADC的持續(xù)安全使用和患者獲益，按照該模式管理的患者無一例死亡，且肺炎得到長期控制（舉例見病例報(bào)告1）。ADC所致ILD管理的復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)與DS-8201管理模式也有一些不同之處，讀者可仔細(xì)比較，在此不再贅述。

病例報(bào)告1：69歲老年女性，診斷左側(cè)乳腺癌術(shù)后胸壁轉(zhuǎn)移，多線抗HER2治療失敗。2020年9月開始給予ARX788（抗HER2 ADC）治 療［24-25］。2020年11月胸部CT出現(xiàn)兩肺多發(fā)斑片影，當(dāng)時無咳嗽、咳痰、胸悶等癥狀，考慮為CTCAE 5.0標(biāo)準(zhǔn)的1級TDILD，暫停給藥并給予潑尼松0.5 mg/kg干預(yù)。1周后復(fù)查胸部CT兩肺斑片影較前增多，出現(xiàn)氣促，考慮TDILD加重至 2級，予潑尼松加量至1 mg/kg治療，后癥狀緩解，并予以激素減量，3周后復(fù)查胸部CT兩肺斑片影較前有所吸收。2020年12月，患者予ARX788減低1個劑量等級恢復(fù)給藥，患者用藥至今，TDILD未再復(fù)發(fā)和加重。患者治療期間療效評價(jià)為持續(xù)部分緩解（partial response，PR）。這期間患者的CT影像圖見圖2。

3.4.2 小分子靶向藥所致ILD管理的復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)（圖3）

建議患者一旦出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和（或）任何新的、惡化的呼吸道癥狀時，需及時進(jìn)行氧飽和度檢測、胸部CT等檢查。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院回顧性分析了既往多個小分子靶向藥所致ILD的發(fā)生、發(fā)展情況（例如病例報(bào)告2和3），結(jié)合文獻(xiàn)制定了小分子靶向藥所致ILD管理的復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)，讀者可仔細(xì)閱讀，在此不再 贅述。

病例報(bào)告2：68歲老年女性，診斷右側(cè)乳腺癌術(shù)后，骨及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)后經(jīng)歷氟維司群一線內(nèi)分泌治療，進(jìn)展后于2015年1月開始依西美坦聯(lián)合依維莫司口服。2015年4月胸部CT示肺部少許間質(zhì)性改變（圖4A），患者無咳嗽、胸悶、氣急等癥狀，診斷為1級TDILD，繼續(xù)治療。2015年10月患者出現(xiàn)頻發(fā)干咳，伴胸悶、氣急，無發(fā)熱、咳痰、胸痛等癥狀，查血常規(guī)、CRP、PCT、血培養(yǎng)均正常，復(fù)查胸部CT示雙肺間質(zhì)性炎癥較前加重（圖4B），診斷為2級TDILD，暫停用藥，并予以潑尼松 1 mg/kg口服治療1周后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，胸部CT示炎癥已明顯好轉(zhuǎn)（圖4C），后依維莫司減量至5 mg/d繼續(xù)治療。

病例報(bào)告3：66歲老年女性，診斷右側(cè)乳腺癌術(shù)后，胸壁復(fù)發(fā)，骨、胸膜、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)后經(jīng)歷2線內(nèi)分泌治療和2線化療。2021年1月起予以三苯氧胺聯(lián)合西達(dá)本胺內(nèi)分泌治療，2021年2月患者出現(xiàn)胸悶，無法平躺，查胸部CT示兩肺多發(fā)斑片影（圖5A），考慮存在3級TDILD。予以大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉360 mg（每天1次）沖擊3 d后激素減量≥4周，同步采用頭孢曲松鈉抗感染、改善通氣、補(bǔ)液營養(yǎng)支持等積極治療，1周后患者胸悶癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查CT提示間質(zhì)性肺炎基本消退（圖5B）。

圖1 ADC所致ILD管理的復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)Fig.1 Fudan University Shanghai Cancer Center (FUSCC) criteria for the management of ADC-induced ILD

圖2 病例報(bào)告1中患者的診斷圖像Fig.2 CT images of the patient in case report 1

圖3 小分子靶向藥所致ILD管理的復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)Fig.3 FUSCC criteria for the management of small molecule targted drug-induced ILD

圖4 病例報(bào)告2中患者的CT診斷圖像Fig.4 CT images of the patient in case report 2

圖5 病例報(bào)告3中患者的CT診斷圖像Fig.5 CT images of the patient in case report 3

4 總結(jié)

值得注意的是，盡管前文已就TDILD給出了詳盡的管理建議，但這仍不能涵蓋臨床上遇到的所有情況。TDILD的復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)有建議的適用范圍，各位醫(yī)護(hù)人員在臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)參考時需結(jié)合患者自身的診療情況做出合理判斷。此外，對患者和醫(yī)護(hù)人員的教育是TDILD管理的重要準(zhǔn)則，治療之前評估患者的肺部疾病史必不可少，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)是影響患者結(jié)局的最關(guān)鍵因素。我們將根據(jù)不斷積累的臨床經(jīng)驗(yàn)，不斷總結(jié)，及時更新復(fù)旦腫瘤標(biāo)準(zhǔn)，以便使TDILD的管理日臻完善。