高遷移率族蛋白B1與急性心肌梗死的相關性分析

谷凌云，錢惠東，李偉章，鄭若龍，蔣文龍

（東南大學醫學院附屬江陰醫院 心血管內科，江蘇 江陰214400）

高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是與炎癥疾病相關的細胞因子，能夠調節和影響多種炎癥性疾病的發生、發展[1]。有研究發現炎癥反應是缺血性心臟病的重要發病機制之一[2-3]。促炎和抗炎的細胞因子失衡使機體處于低濃度的炎癥狀態，從而誘發和促進冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱冠心病）的發生、發展[4]。有研究發現，血清HMGB1水平與冠心病患者臨床常規檢測的炎癥、血脂、血糖等指標有一定的相關性[5-6]。并且HMGB1與冠狀動脈狹窄程度呈正相關，與急性冠脈綜合征患者的病情危險程度有很好的相關性，能很好的預測行擇期經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention,PCI）的臨床預后[7-8]。急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）時炎癥相關細胞因子的分泌更為紊亂，在缺血再灌注損傷、心肌重構和心力衰竭時發揮更加復雜的作用[9]。有研究發現HMGB1在AMI時發揮重要作用，但其具體作用并不一致[10-12]。本研究旨在通過觀察急性ST段抬高型心肌梗死急診行經皮冠狀動脈介入術后血清HMGB1水平，探討血清HMGB1水平與AMI的相關性及其臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年11月于東南大學醫學院附屬江陰醫院就診并成功行急診PCI術的急性ST段抬高型AMI患者348例作為AMI組。其中，罪犯血管為前降支、回旋支及右冠的患者分別為185、53和110例。選取同期于本院性別、年齡相匹配的健康體檢群眾312例作為對照組。急性ST段抬高型心肌梗死診斷標準符合2017年歐洲心臟病學會發表的《ST段抬高型急性心梗管理指南》[13]。排除標準：①既往有心肌梗死病史；②急慢性感染或自身免疫性疾病；③惡性腫瘤；④嚴重肝、腎功能疾病；⑤心力衰竭（左室射血分數＜40%）；⑥血液系統疾病；⑦PCI禁忌證。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，受試者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 術前檢查收集受試者的基本信息，禁食10 h后采集肘靜脈血，通過本院中心化驗室檢測血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）、肌鈣蛋白Ⅰ及腦鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）水平。

1.2.2 HMGB1檢測AMI術后第2天禁食10 h后采集的肘靜脈血3～5 ml，室溫靜置2 h，3 000 r/min離心15 min，抽取血清放入Eppendor管中，置于-80℃冰箱冷凍保存待檢。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清HMGB1水平。

1.2.3 二維超聲心動圖檢查AMI術后1周采用二維超聲心動圖檢測左室收縮功能，通過胸骨旁左室長軸切面和/或胸骨旁短軸切面評估左室收縮功能指標，包括左室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter,LVEDD）、左室射血分數（left ventricular ejection fraction,LVEF）。

1.2.4 球囊開通時間記錄患者胸痛開始時間至Sprinter LEGENDTMRX球囊（美國Medtronic公司）預擴張時間，精確至分鐘。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，相關性分析用Pearson法，并繪制ROC曲線。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組年齡、性別、總膽固醇及甘油三酯水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組LDL、HDL、BNP、LVEDD、LVEF及HMGB1水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），AMI組HDL、LVEF較對照組低，LDL、BNP、LVEDD及HMGB1較對照組高。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 血清HMGB1水平與球囊開通時間、心功能的相關性

AMI組的球囊開通時間為（298.7±142.6）min，Pearson線性相關分析顯示，血清HMGB1水平與球囊開通時間呈正相關（r=0.896，P=0.001）。血清HMGB1水平與LDL呈正相關（r=0.667，P=0.000），與HDL呈負相關（r=-0.774，P=0.000）。血清HMGB1水平與BNP水平、LVEDD呈正相關（r=0.647和0.623，P=0.006和0.002），與LVEF呈負相關（r=-0.739，P=0.009）。AMI組的肌鈣蛋白Ⅰ為（46.7±31.1）μg/L，血清HMGB1水平與肌鈣蛋白Ⅰ呈正相關（r=0.781，P=0.000）。

2.3 血清HMGB1水平對AMI后再發心房顫動的預測價值

AMI組患者中有52例在住院期間出現陣發性心房顫動，發病率為14.94%。AMI組血清HMGB1水平為（11.4±5.6）μg/L，對照組為（7.1±3.3）μg/L，經t檢驗，差異有統計學意義（t=6.445，P=0.000），AMI組較對照組高。根據ROC曲線顯示，HMGB1診斷曲線下面積為0.76（95% CI：0.69，0.82），HMGB1用來預測AMI后再發心房顫動截斷值為7.28 μg/L，敏感性為72%，（95% CI：0.67，0.77），特異性為62%（95%CI：0.57，0.67）。見圖1。

圖1 血清HMGB1水平預測AMI后再發心房顫動的ROC曲線

3 討論

本研究發現，AMI組血清HMGB1水平較對照組明顯升高，獨立于血清LDL、HDL水平，與球囊開通時間及心功能明顯相關，并對AMI術后預測心房顫動的發生具有診斷價值。

在細胞核內HMGB1和DNA結合形成穩定的染色質小體結構，調節DNA復制、修復和轉錄過程，細胞壞死后HMGB1釋放至細胞外，從而調節炎癥反應[14-16]。有研究發現，在動脈粥樣硬化斑塊里，平滑肌細胞、泡沫細胞能夠刺激內皮細胞和血小板分泌HMGB1，而HMGB1水平升高和單核巨噬細胞的浸潤明顯相關[17-18]。多項研究發現，急性冠脈綜合征患者血清HMGB1水平顯著升高，并且和冠心病的發生、發展和預后相關[19-20]。心力衰竭患者血清HMGB1明顯升高，并且與病情嚴重程度相關，是惡性心血管事件和心臟移植的獨立預測因子之一[21]。

有研究發現，血清LDL、HDL水平異常是冠心病發生、發展的重要危險因素，這與本研究發現一致，而HMGB1與血清LDL、HDL水平呈明顯相關，可能參與了AMI的發生、發展過程[22]。細胞外研究證實AMI后30 min壞死心肌局部HMGB1水平升高，不僅介導炎癥反應，而且還通過促進內皮細胞的增殖和分化、組織修復、血管再生參與心肌結構重構[10]。

本研究發現AMI血清HMGB1水平較對照組明顯升高，這可能與高脂和大量壞死細胞核構成的冠狀動脈粥樣斑塊破裂相關。有研究發現HMGB1能夠誘導血管平滑肌細胞遷移和增生，這可能是動脈粥樣硬化斑塊形成和支架再狹窄的關鍵機制[18,23-24]，而且HMGB1升高增加不良血管增生的概率[20]。

在大鼠心梗模型中，HMGB1基因表達增加，并釋放至細胞外，通過ERK1/2信號轉導通路，使交感神經過度激活和室性心律失常的發生風險增加[25]。而本研究發現，AMI后血清HMGB1水平增加，對AMI后心房顫動的發生具有診斷價值，這與LI等[25]的研究一致。

綜上所述，AMI患者血清HMGB1水平明顯升高，可能通過調節炎癥反應、細胞凋亡等途徑參與AMI的發生、發展，預測AMI后心房顫動的發生。通過監測血清HMGB1水平對AMI的診治具有一定的臨床指導意義。但是其具體的作用機制和途徑還需要不同種族、不同地區及大樣本量的前瞻性流行病學和臨床研究結果證實。