復(fù)方血栓通片聯(lián)合雷珠單抗治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者的療效分析

吳愛華，張璐燁，劉益達(dá)，趙江南，劉海英

（浙江省舟山醫(yī)院1.眼科中心，2.中西醫(yī)結(jié)合科，浙江 舟山316000）

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration,ARMD）是臨床眼科常見的老年性疾病，又被稱之為老年性黃斑變性，其病理特點(diǎn)是黃斑組織結(jié)構(gòu)退行性改變，視網(wǎng)膜色素上皮層細(xì)胞異常，同時(shí)ARMD也是造成老年人視力不可逆改變的重要原因之一[1-2]。根據(jù)其特點(diǎn)的不同分為干性ARMD和濕性ARMD，濕性ARMD的特點(diǎn)在于雙眼先后發(fā)病，病變極易造成眼球脈絡(luò)膜生成新生血管，而新生血管最大的特點(diǎn)在于脆性較大，更易破裂出血，對(duì)患者視力造成嚴(yán)重影響[3-4]。雖然濕性ARMD發(fā)病率低于干性ARMD，但是對(duì)患者視力的影響更大。目前臨床治療濕性ARMD主要是通過玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF），其療效顯著，但對(duì)濕性ARMD的復(fù)發(fā)無顯著預(yù)防作用；同時(shí)抗VEGF藥物價(jià)格偏貴，需反復(fù)多次注射[5-6]。本研究旨在探討濕性ARMD患者應(yīng)用復(fù)方血栓通片聯(lián)合雷珠單抗治療的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月—2019年12月浙江省舟山醫(yī)院收治的濕性ARMD患者120例（152眼），根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組60例（76眼）。對(duì)照組患者給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服復(fù)方血栓通片。所有患者對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《眼科學(xué)》[7]濕性ARMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡50～80歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①近半年內(nèi)采用抗VEGF治療；②合并眼科其他疾病，如葡萄膜炎、青光眼等；③合并全身重要臟器功能障礙；④合并眼球急慢性炎癥；⑤近3個(gè)月眼科手術(shù)史；⑥對(duì)治療藥物過敏。

1.3 方法

所有患者采用玻璃體內(nèi)注射，1次/月，持續(xù)3個(gè)月。每次注射治療前給予左氧氟沙星滴眼液（日本參天制藥株式會(huì)社，注冊(cè)號(hào)：H20150278）滴眼，常規(guī)消毒后選取注射位點(diǎn)為顳上方角膜緣后方4 mm處，注射雷珠單抗（瑞士諾華制藥有限公司，注冊(cè)號(hào)：S20170003）0.5 mg，使用無菌棉簽按壓數(shù)分鐘，觀察無明顯出血后給予妥布霉素地塞米松眼膏涂抹包扎，手術(shù)結(jié)束。術(shù)后給予左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，連續(xù)7 d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上口服復(fù)方血栓通片（廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20060167）3片/次，3次/d，在第1次注射治療后當(dāng)天開始口服，持續(xù)3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 視功能檢查觀察兩組患者治療前、治療后1個(gè)月和3個(gè)月的最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA）、視網(wǎng)膜電圖（Electroretinogram,ERG）、眼血流動(dòng)力學(xué)及視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）。BCVA采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行檢測；ERG采用眼電生理儀進(jìn)行檢查，包括a、b波振幅及潛伏時(shí)間；眼血流動(dòng)力學(xué)采用彩色多普勒超聲進(jìn)行檢查，檢查部位為睫狀后短動(dòng)脈，包括收縮期峰值流速（peak systolic velocity,PSV）、舒張末期流速（end diastolic velocity,EDV）及阻力指數(shù)（resistance index,RI）。

1.4.2 術(shù)后并發(fā)癥觀察兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況，主要包括：眼內(nèi)炎癥、眼底創(chuàng)傷、晶體創(chuàng)傷、結(jié)膜充血以及藥物副作用等。

1.4.3 隨訪指標(biāo)隨訪半年，觀察兩組患者復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本特征

觀察組60例（76眼），男性28例，女性32例；左眼39例，右眼37例；年齡51～77歲，平均（63.18±8.48）歲；病程1個(gè)月～7年，平均（1.61±0.33）年。對(duì)照組60例（76眼），男性29例，女性31例；左眼40例，右眼36例；年齡53～78歲，平均（63.89±8.77）歲；病程2個(gè)月～8年，平均（1.59±0.31）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者BCVA的變化

觀察組與對(duì)照組患者治療前、治療后1個(gè)月和3個(gè)月的BCVA比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的BCVA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=27.556，P=0.000）；②觀察組與對(duì)照組BCVA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.556，P=0.037），觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）；③觀察組與對(duì)照組BCVA變化趨勢無差異（F=0.256，P=0.876）。見表1。

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)BCVA比較（n=60，±s）

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)BCVA比較（n=60，±s）

組別治療前治療后1月治療后3月對(duì)照組觀察組0.132±0.019 0.129±0.020 0.292±0.021 0.359±0.018 0.412±0.018 0.535±0.019

2.3 兩組患者ERG的變化

觀察組與對(duì)照組患者治療前、治療后1個(gè)月和3個(gè)月的ERG（a波振幅、b波振幅、a波潛伏時(shí)間、b波潛伏時(shí)間）比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)a波振幅、b波振幅、a波潛伏時(shí)間、b波潛伏時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=38.005、28.695、15.235和16.337，P=0.000、0.000、0.002和0.001）。②觀察組與對(duì)照組a波振幅、b波振幅比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=28.445和21.446，均P=0.000），觀察組大于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組與對(duì)照組a波潛伏時(shí)間、b波潛伏時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.835和8.556，P=0.184和0.289）。③兩組a波振幅、b波振幅、a波潛伏時(shí)間、b波潛伏時(shí)間變化趨勢無差異（F=2.888、1.235、4.335和0.786，P=0.276、0.401、0.218和0.575）。見表2～5。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)a波振幅比較（n=60，mV，±s）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)a波振幅比較（n=60，mV，±s）

組別治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月對(duì)照組觀察組57.26±6.47 56.77±7.35 68.53±5.37 79.31±9.75 84.11±5.01 117.29±24.18

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)b波振幅比較（n=60，mV，±s）

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)b波振幅比較（n=60，mV，±s）

組別治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月對(duì)照組觀察組226.19±38.03 225.21±34.16 245.83±27.95 268.84±28.24 281.68±25.17 334.42±29.18

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)a波潛伏時(shí)間比較（n=60，ms，±s）

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)a波潛伏時(shí)間比較（n=60，ms，±s）

組別治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月對(duì)照組觀察組24.15±2.83 24.08±2.51 23.99±3.15 23.75±1.98 23.47±4.04 22.83±2.04

表5 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)b波潛伏時(shí)間比較（n=60，ms，±s）

表5 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)b波潛伏時(shí)間比較（n=60，ms，±s）

組別治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月對(duì)照組觀察組49.31±7.13 49.25±7.04 48.96±9.18 47.79±7.32 47.13±7.88 46.87±6.79

2.4 兩組患者眼血流動(dòng)力學(xué)的變化

觀察組與對(duì)照組患者治療前、治療后1個(gè)月和3個(gè)月的眼血流動(dòng)力學(xué)（PSV、EDV、RI）比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)PSV、EDV、RI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=32.165、38.005和89.654，均P=0.000）。②觀察組與對(duì)照組PSV、EDV、RI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=18.215、20.123和15.234，P=0.000、0.000和0.002）；觀察組PSV、EDV大于對(duì)照組（P＜0.05），RI小于對(duì)照組（P＜0.05）。③兩組PSV、EDV、RI變化趨勢無差異（F=2.535、1.201和1.069，P=0.284、0.309和0.457）。見表6～8。

表6 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)PSV比較（n=60，cm/s，±s）

表6 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)PSV比較（n=60，cm/s，±s）

組別治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月對(duì)照組觀察組7.22±1.88 7.21±1.78 8.13±2.23 8.61±2.44 8.62±2.56 9.87±2.33

2.5 兩組患者CMT的變化

觀察組與對(duì)照組患者治療前、治療后1個(gè)月和3個(gè)月的CMT比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的CMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=98.542，P=0.000）；②觀察組與對(duì)照組CMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=33.786，P=0.000），觀察組小于對(duì)照組（P＜0.05）；③兩組CMT變化趨勢無差異（F=8.956，P=0.123）。見表9。

表7 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)EDV比較（n=60，cm/s，±s）

表7 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)EDV比較（n=60，cm/s，±s）

組別治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月對(duì)照組觀察組1.71±0.23 1.72±0.29 2.78±0.31 2.97±0.41 2.93±0.48 3.66±0.64

表8 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)RI比較（n=60，±s）

表8 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)RI比較（n=60，±s）

組別治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月對(duì)照組觀察組0.93±0.08 0.94±0.11 0.86±0.07 0.79±0.09 0.72±0.08 0.65±0.09

表9 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)CMT比較（n=60，mm，±s）

表9 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)CMT比較（n=60，mm，±s）

組別治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月對(duì)照組觀察組386.73±57.11 387.8±59.74 361.47±41.03 345.2±40.17 319.72±34.17 262.6±31.28

2.6 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較

兩組患者治療后均未發(fā)生眼內(nèi)炎癥、眼底創(chuàng)傷、晶體創(chuàng)傷及藥物副作用。對(duì)照組3例患者出現(xiàn)結(jié)膜充血（4眼），觀察組2例患者出現(xiàn)結(jié)膜充血（3眼），兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.844，P=0.352）。5例結(jié)膜充血患者均于治療后1周痊愈。

2.7 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較

兩組患者均進(jìn)行半年隨訪，其中對(duì)照組失訪6例（7眼），觀察組失訪5例（6眼），未給予統(tǒng)計(jì)。對(duì)照組患者中復(fù)發(fā)19例（22眼），復(fù)發(fā)率為31.88%；觀察組患者中復(fù)發(fā)7例（8眼），復(fù)發(fā)率為11.43%。兩組復(fù)發(fā)率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.183，P=0.000），觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。

3 討論

濕性ARMD是老年人視力下降最常見的原因之一，且復(fù)發(fā)率較高，當(dāng)發(fā)生濕性ARMD后，脈絡(luò)膜會(huì)生成新生血管，當(dāng)滲出或出血發(fā)生在黃斑區(qū)時(shí)，會(huì)引發(fā)患者視力嚴(yán)重下降[8]。雷珠單抗是一種注射用抗VEGF的代表藥物，能夠抑制新生血管的形成，同時(shí)雷珠單抗還能夠調(diào)控視網(wǎng)膜屏障的通透性，加速視網(wǎng)膜內(nèi)滲出液進(jìn)一步吸收，顯著改善視網(wǎng)膜水腫，進(jìn)一步使黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度下降，最終達(dá)到改善患者視力的目的[9]。既往研究顯示，雷珠單抗治療濕性ARMD臨床療效較好，同時(shí)并發(fā)癥及副作用較少，臨床安全性得到保障，連續(xù)使用3個(gè)月以上可顯著改善患者視力情況[10-11]。但是雷珠單抗最大劣勢在于其為短期藥物，需要重復(fù)注射，價(jià)格昂貴，給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)壓力，因此既具有臨床療效，又安全、便宜的藥物成為目前研究的熱門[12]。

我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)于濕性ARMD的診斷認(rèn)為其屬于“視瞻昏渺”、“暴盲”范疇，主要病因?yàn)槟I精虧虛、脾虛不運(yùn)。老年人隨著年齡增大，腎精虧虛，導(dǎo)致視力逐漸下降；腎陰虧耗，陰液不足，致使?fàn)I血津液滲于脈絡(luò)膜外，導(dǎo)致眼底黃斑出現(xiàn)滲出及出血[13]。基于中醫(yī)診斷，本研究中采用的復(fù)方血栓通片主要成分為三七、黃芪、丹參及玄參。三七能夠起到止血、化瘀及通脈活血的作用，常用于治療眼部疾病中既需要止血又需要化瘀的疾病，三七皂苷的主要作用在于收縮血管，縮短凝血時(shí)間，還能夠進(jìn)一步促進(jìn)血小板的增加，達(dá)到止血的目的。

ERG是記錄視網(wǎng)膜感光細(xì)胞最為敏感的指標(biāo)之一，能夠準(zhǔn)確地反映濕性ARMD患者黃斑區(qū)域內(nèi)視網(wǎng)膜功能。本研究中治療后，兩組患者a、b波振幅均較治療前顯著增加，且觀察組振幅增加幅度顯著大于對(duì)照組，結(jié)果表明復(fù)方血栓通片聯(lián)合雷珠單抗能夠有效提高和改善患者ERG中的a、b波振幅。既往研究發(fā)現(xiàn)，人體視網(wǎng)膜中的營養(yǎng)主要來源為脈絡(luò)膜中的血液循環(huán)，故增加視網(wǎng)膜的血液供應(yīng)可以進(jìn)行相關(guān)治療，通過調(diào)節(jié)眼部血流及改變脈絡(luò)膜血流量，最終達(dá)到提高患者視力的目的[14-15]。本研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后，兩組患者睫狀后短動(dòng)脈血流情況得到顯著改善，PSV和EDB均顯著增加，RI顯著降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步表明復(fù)方血栓通片聯(lián)合雷珠單抗能夠顯著改善眼部血流情況，降低血流阻力。濕性ARMD患者視力下降的主要原因在于黃斑區(qū)的滲出和出血，滲出物和血液沉積于黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜下，進(jìn)一步導(dǎo)致CMT增厚，視力下降，當(dāng)沉積物得到有效吸收后，CMT厚度進(jìn)一步下降，視力也會(huì)隨之好轉(zhuǎn)。本研究中治療后，兩組患者BCVA、CMT均顯著改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，表明復(fù)方血栓通片聯(lián)合雷珠單抗能有效促進(jìn)視網(wǎng)膜黃斑區(qū)內(nèi)沉積物的吸收，進(jìn)一步降低CMT厚度，提高視力。

迄今為止，雖然治療濕性ARMD的相關(guān)臨床研究較多，但是治療藥物選取較為單一，合并用藥的研究較少，并且較少針對(duì)中國人群[15-18]。WYKOFF等[16]的研究是通過不同用藥頻率及用藥時(shí)間的治療效果比較，探討合適的用藥策略。而張麗麗等[15]和BERG等[17]的研究專注于單種藥物的療效研究。而本研究樣本量的大小及藥物聯(lián)合使用均具有一定優(yōu)勢。

綜上所述，復(fù)方血栓通片聯(lián)合雷珠單抗治療濕性ARMD患者能夠促進(jìn)黃斑區(qū)沉積物的吸收，降低CMT厚度，提高患者視力，臨床療效顯著，值得推廣。但本研究仍存在一定不足，首先樣本量較小，同時(shí)分組較為簡單，不能夠更直觀地反映復(fù)方血栓通片對(duì)濕性ARMD的治療效果，下一步仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究。