MicroRNA-155與沙庫巴曲纈沙坦治療心肌梗死后射血分數降低心力衰竭患者療效的關系

李慧，呂哲，俞傳青

（聊城市第四人民醫院 老年科，山東 聊城252000）

心力衰竭（以下簡稱心衰）是急性心肌梗死的嚴重并發癥[1]。心衰是一個重要的全球公共衛生問題，其癥狀包括呼吸困難、疲勞和運動耐受能力受限，通常還包括伴隨的積液，最明顯的是在肺部、腹部和下肢。在美國低射血分數的心力衰竭約占所有心衰病例的50%，并與大量的發病率和生活質量降低有關。沙庫巴曲纈沙坦屬于首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，能明顯改善患者心臟的重構和預后。微RNA已被證明在心血管疾病如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱冠心病）和心衰中介導了多種病理、生理過程。microRNA-155（miR-155）在冠心病患者血清中含量明顯升高。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1月—2020年12月在聊城市第四人民醫院就診的心肌梗死后射血分數降低心衰患者80例。隨機分為試驗組和對照組，每組40例。納入標準：①有癥狀的低射血分數心衰患者；②年齡＞20歲者；③紐約心臟協會分級Ⅱ～Ⅳ級，超聲心動圖測量左心室射血分數（LVEF）≤40%；④接受標準的心衰治療者，接受腎素血管緊張素系統抑制劑和-阻滯劑（除非沙庫巴曲纈沙坦治療前有禁忌證或不能耐受）。排除標準：①拒絕接受醫療建議或失去隨訪的患者；②非竇性心律（心房起搏、心房顫動或心房撲動）或靜息心率＜70次/min的竇性心律。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）

1.2 方法

對照組給予利尿劑、β受體阻滯劑（BBs）、血管緊縮素受體阻斷劑（ARBs）等基礎藥物治療。利尿劑治療：通常從小劑量開始，氫氯噻嗪（山西云鵬制藥有限公司，國藥準字H14020796）25 mg/d，逐漸加量，一旦病情控制（肺部音消失、水腫消退、體重穩定），即以最小有效量長期維持。BBs：美托洛爾（英國阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H32025391）12.5～25.0 mg口服，2次/d。ARBs：曲美他嗪（涿州東樂制藥有限公司，國藥準字H20143092）20 mg/次，3次/d。試驗組患者在對照組的基礎上額外給予沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20190001）治療，口服，劑量50 mg/d，所有治療持續10周。

1.3 觀察指標

在收縮期末胸骨旁位測量左心房前后內徑，計算左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）和LVEF。LVEF采用核素心室造影、超聲心動圖、左心室造影或心臟磁共振測量。

血清miR-155測定：采集參與者的外周靜脈血，并將其與抗凝劑乙二胺四乙酸混合。以1 500 r/min離心10 min，分離血清。總RNA用Trizol試劑（美國Thermo Fisher Science公司）提取，并根據操作指南使用試劑盒逆轉錄成cDNA。miR-155正向引物：5'-TGCCTCGAACTGCACTCGTAG-3'，反向引物：5'-GCGAGCAGAATAATAGGAC-3'，引物長度分別為23 bp和26 bp。選U6作為內參。miR-155相對表達量以2-△△CT法表示。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。相關性分析用Pearson法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后心功能指標的變化

兩組患者治療前后LVEDV、LVESV、LVEF水平及6 min步行距離的差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組LVEDV、LVESV大于對照組，LVEF及6 min步行距離小于對照組。見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標的差值比較（n=40，±s）

表2 兩組患者治療前后心功能指標的差值比較（n=40，±s）

組別LVEDV/ml LVESV/ml LVEF/%6 min步行距離/m對照組試驗組t值P值8.44±3.17 17.14±5.69 8.448 0.000 14.13±4.54 28.15±6.19 11.551 0.000-11.45±3.64-24.62±5.11 13.276 0.000-6.98±3.45-36.77±7.13 23.786 0.000

2.2 兩組患者治療前后miR-155相對表達量的差值比較

對照組患者治療前后miR-155相對表達量的差值為（5.35±1.21），試驗組患者為（11.63±1.34），經t檢驗，差異有統計學意義（t=21.999，P=0.000），試驗組大于對照組。

2.3 miR-155水平與LVEF的相關性

miR-155相對表達量與LVEF的表達水平呈負相關（r=-0.447，P=0.029）。

3 討論

沙庫巴曲纈沙能夠明顯改善患者心臟的重構和預后[2-4]。此外，腦啡肽酶（NEP）抑制會增加其他血管活性肽的血漿水平。NEP抑制劑的最終結果也取決于NEP對底物的不同親和力[5]。血漿中血管收縮素特別是血管緊張素I和血管緊張素Ⅱ水平的升高，常導致單一的NEP抑制沒有臨床療效[6]。相反，沙庫巴曲纈沙坦同時抑制NEP和血管緊張素AT1受體，具有同時阻斷促纖維化/促肥厚機制（ARB成分）的優勢，同時刺激抗纖維化/抗肥厚機制[7]。這種雙重抑制的優點是，在刺激抗纖維化/抗肥大性機制（中性溶酶抑制劑成分）的同時，阻斷了促纖維化/促肥大性機制（血管緊張素受體阻斷劑成分）[8]。

本研究結果顯示，經沙庫巴曲纈沙坦治療后，LVEDV、LVESV、LVEF水平及6 min步行距離較治療前相比均有一定程度的改變。引起心肌重構并導致心肌肥厚及纖維化，是導致心力衰竭的重要原因。沙庫巴曲纈沙坦可通過拮抗RAAS而降低交感神經興奮性及心肌耗氧量，改善血流動力學，抑制心肌纖維化，有利于延緩心力衰竭進展。與腎素血管緊張素系統抑制劑比較，沙庫巴曲纈沙坦具有利鈉、利尿特性，提供更好的血壓控制，并改善心室-動脈耦合。因此，與單獨的血管緊張素受體阻滯劑治療相比，沙庫巴曲纈沙坦可提供更大的靶器官保護，包括心臟，血管和腎臟保護。

miR-155是一種抑癌基因，在許多惡性腫瘤中異常表達，其表達于B細胞、T細胞和內皮細胞，并參與細胞的增殖、分化和凋亡[9-10]。它也在造血和免疫調節中發揮重要作用，促進肺纖維化，并被證明通過調節巨噬細胞凋亡參與冠心病的發病[11-12]。有研究指出心衰患者中miR-155水平與正常健康組相比顯著提高[13]。在小鼠模型中，抑制miR-155可明顯改善心肌細胞的凋亡[14]。一些環狀RNA被報道通過靶向miRNA在病理性肥大和心衰中起到保護作用。例如miR-223被證明是環狀RNA的靶標，其下調導致肥大反應減弱[15]。但有關miR-155在心衰過程中的作用機制報道較少。有學者發現，血清miR-155診斷心肌梗死后心衰的ROC曲線下面積結果表明，血清miR-155在心肌梗死后心力衰竭的診斷中具有重要價值，可作為心肌梗死后心力衰竭的潛在診斷指標[16]。LVEF是診斷心衰的重要指標，能靈敏地評估患者心室功能。本研究結果指出LVEF與miR-155水平呈負相關，提示miR-155可作為沙庫巴曲纈沙坦治療后病情評估的標志物之一。此外，有報道顯示，miR-155被證明在急性病毒性心肌炎期間通過抑制核因子JB來減輕心臟損傷，并且似乎參與胎兒和成人的心臟重構[17]。說明miR-155在心臟保護中起重要作用。

綜上所述，心肌梗死后射血分數降低的心衰患者經沙庫巴曲纈沙坦治療后，患者心功能評級明顯改善，miR-155水平明顯下降，且LVEF與miR-155水平呈負相關。miR-155可作為沙庫巴曲纈沙坦治療后病情評估的標志物。