認知功能對抑郁癥住院患者治療反應的預測

黃穎林，孟祥偉，張珍珍，張改娟，吳楓，3，阿依丁·海拉提，胡遼民，朱剛，3

（1.中國醫科大學附屬盛京醫院心理科，沈陽 110004；2.塔城地區人民醫院（中國醫科大學塔城醫院）精神心理衛生中心，新疆 塔城 834700；3.中國醫科大學附屬第一醫院精神醫學科，沈陽 110001）

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是一種常見的慢性、致殘、多維精神障礙。流行病學研究［1］表明，抑郁癥甚至是全球致殘的最主要原因。盡管對抑郁癥的認識越來越深入，治療手段也越來越豐富，但仍然沒有單一的治療方法對其完全有效［2］。如果臨床醫生能較好地預測適合患者的治療方案，將能極大地節省時間和經濟成本，減少患者的痛苦，并提高其治療依從性。因此，人們對抑郁癥臨床療效的預測因子研究越來越感興趣。認知功能的損害在抑郁癥患者中較為普遍［3］。近些年來對不同認知域（如精神運動速度、執行功能等）的研究［4-5］證實，基線認知功能水平可以預測抗抑郁藥物的治療效果。但是，非言語學習記憶對抗抑郁藥物療效的預測研究較為有限。因此，本研究擬探討抑郁癥住院患者的基線認知功能（精神運動速度和非言語學習記憶）對抗抑郁藥物治療效果的預測作用。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究選取于中國醫科大學塔城醫院（塔城地區人民醫院）精神心理衛生中心住院的63例抑郁癥患者作為受試者。入組時間為2018年10月至2019年12月。由于3例患者未接受治療后的隨訪評估，最終60例抑郁癥患者完成了研究。所有受試者住院期間均接受選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑類抗抑郁藥物治療。

1.1.1 入組標準：（1）符合《精神障礙診斷與統計手冊》第四版（DSM-IV）［6］中的抑郁發作診斷標準，且在入組前半個月內未服用任何鎮靜催眠類藥物、抗焦慮抑郁藥物、情感穩定劑及抗精神病藥物等；（2）患者未接受過電抽搐治療；（3）年齡16～60歲；（4）漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD-17）得分≥18分；（5）自愿簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準：（1）曾患癲癇、嚴重腦外傷、腦卒中、腦膜炎等中樞神經系統器質性疾病者；（2）患有癡呆或精神發育遲滯等智力障礙者；（3）現在或既往曾被診斷為雙相情感障礙、分裂情感障礙、精神分裂癥、精神分裂樣障礙、妄想性精神障礙等精神病性障礙者；（4）目前主要診斷為廣泛性焦慮、驚恐障礙、社交恐怖或強迫障礙等精神疾病者；（5）要求退出研究或未完成隨訪評估者。

1.2 基線及隨訪評估

入院后，抑郁癥患者在接受抗抑郁藥物治療前需要完成基線水平的評估，包括HAMD-17和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA）評分以及認知功能測驗。出院前完成HAMD-17量表的隨訪評估。本研究未限定住院治療時長，治療達到臨床緩解標準或患者自身意愿而出院均視為研究終點。認知功能測驗工具包括數字符號編碼測驗（Digit Symbol Coding Test，DSCT）和簡易視覺空間記憶測驗-修訂版（Brief Visuospatial Memory Test-Revised，BVMT-R）。

1.2.1 DSCT：該測驗工具主要評估精神運動速度，要求受試者盡可能快地在90 s內將數字填寫到對應的無意義的符號下面。在完成的總數中減去錯誤的答案數即為最終得分。

1.2.2 BVMT-R：該測驗工具通過受試者對6個幾何圖案的即刻回憶來評估其非言語學習記憶的能力。共進行3次測試（T1，T2，T3），每次測試的視覺學習時間為10 s，每次測試的評分范圍均為0～12分。如果每個幾何圖形畫得準確并且在答題卡上的位置也準確，則評為2分。如果位置正確但畫得不準確（但能辨認出是目標圖形），或者畫得準確但位置不準確，則評為1分。沒有畫或者畫得不像任何靶圖記為0分。3次測試得分之和為總分。

1.2.3 HAMD-17：≥18分認為肯定存在抑郁癥狀，分值越高提示抑郁癥狀越嚴重。

1.2.4 HAMA：≥14分認為肯定存在焦慮癥狀，分值越高提示焦慮癥狀越嚴重。

1.3 治療應答及臨床緩解標準的界定

治療應答是指到達研究終點時，與基線水平的HAMD-17評分相比，HAMD-17的分值下降≥50%。臨床緩解是指到達研究終點時，HAMD-17的分值＜7分。

1.4 統計學分析

采用SPSS 24.0軟件進行數據統計分析。計量資料符合正態分布時數據描述以表示，不符合正態分布時則以M（P25～P75）表示，計數資料以率表示。組間患者人口學和臨床特征的比較采用兩獨立樣本t檢驗和Pearsonχ2檢驗或Pearson連續校正χ2檢驗。為了減少多次檢驗導致的Ⅰ類統計學錯誤，先采用多元方差分析進行組間整體認知功能的比較。在此基礎上，再進一步對組間各項認知功能分別進行兩獨立樣本t檢驗分析。對抑郁癥患者治療后HAMD-17評分的預測采用多元線性回歸的后退法進行分析。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本的人口學和臨床特征

治療應答組患者的基線HAMD-17評分（P=0.005）、HAMA評分（P=0.013）和治療后HAMD-17評分（P＜0.001）均較治療無應答組低。年齡、男性比例、漢族比例、婚姻狀況、受教育年限、吸煙史、飲酒史、首次發作患者比例、治療藥物類別、治療時間以及HAMA評分≥14的患者比例等情況在2組受試者中無統計學差異，見表1。臨床緩解組患者的基線HAMD-17評分（P＜ 0.001）、HAMA評分（P=0.013）、治療后HAMD-17評分（P＜ 0.001）和HAMA評分≥14的患者比例（P=0.022）均較臨床未緩解組低，而首次發作患者比例高于臨床未緩解組（P=0.019）。年齡、男性比例、漢族比例、婚姻狀況、受教育年限、吸煙史、飲酒史、治療藥物類別以及治療時間等情況在2組受試者中無統計學差異。見表2。

表1 治療應答與治療無應答抑郁癥患者間人口學資料與臨床特征的比較Tab.1 Demographic and clinical characteristics of responders and non-responders of MDD

表2 臨床緩解與臨床未緩解抑郁癥患者間人口學資料與臨床特征的比較Tab.2 Comparison of the demographic and clinical characteristics in patients with remission versus non-remission of MDD

2.2 組間患者認知功能的比較

多元方差分析結果顯示，治療應答組與治療無應答組之間的整體認知功能存在統計學差異（Hotelling’s T=0.212，F=2.913，P=0.029）。經過兩獨立樣本t檢驗進一步分析發現，治療無應答組患者的DSCT測驗得分（P=0.004）及BVMT-R T3測驗得分（P=0.042）明顯高于治療應答組。見表3。此外，多元方差分析結果顯示，臨床緩解組與臨床未緩解組之間的整體認知功能無統計學差異（Hotelling’sT=0.155，F=2.134，P=0.089）。兩獨立樣本t檢驗分析也顯示，臨床緩解組與臨床未緩解組之間的DSCT得分（P=0.142）及BVMT-R測驗T1（P=0.936）、T2（P=0.739）、T3（P=0.360）得分和總分（P=0.804）均無統計學差異。

表3 治療應答與治療無應答抑郁癥患者間認知功能的比較Tab.3 Comparison of the cognitive function scores between responders and non-responders of MDD

2.3 抑郁癥患者治療后HAMD-17評分的預測

多元線性回歸模型中保留了首次發作（β=-2.750，P=0.028）、基線HAMD-17評分（β=0.841，P＜ 0.001）以及DSCT（β=0.180，P=0.003）3個自變量，而年齡、治療時長、基線HAMA評分以及BVMT-R總分4個自變量被排除。可見，首次發作、基線HAMD-17評分以及DSCT評分對抑郁癥患者治療后的HAMD-17評分具有一定的預測作用。此外，該模型可解釋抑郁癥患者治療后HAMD-17評分50.9%的變異度。見表4。

表4 預測抑郁癥患者治療后HAMD-17評分的多元線性回歸模型Tab.4 A multiple linear regression model for predicting posttreatment HAMD-17 scores in patients with MDD

3 討論

抑郁癥患者基線的神經認知表現被認為與長期的心理社會功能狀況有關［7］。如果基線的認知功能狀況可以預測抑郁癥患者的治療反應，臨床醫生就可能更好的制定治療方案。本研究旨在探討抑郁癥住院患者的基線認知功能在預測抗抑郁藥物臨床療效中的作用。

本研究結果顯示，在達到治療應答和臨床緩解的患者中，其基線的HAMD-17和HAMA評分均分別低于治療無應答和臨床未緩解的患者。這提示基線抑郁水平越重，尤其是合并焦慮癥狀越重的患者，其抗抑郁藥物治療的療效越不顯著。此外，在達到臨床緩解的患者中首次抑郁發作的比例高于臨床未緩解的患者，提示首次發作的抑郁癥患者更易取得良好的療效。

本研究結果還發現，治療應答與治療無應答患者間整體的基線認知功能存在明顯差異。在治療應答的患者中，DSCT測驗得分及BVMT-R T3測驗得分明顯低于治療應答組。該結果提示在精神運動速度和學習記憶2個認知域表現差的患者可能在抗抑郁藥物治療中獲益更大。此前的多項研究［8-9］也證實，基線時較低的精神運動速度預示著治療后抑郁癥狀的改善更顯著。但也有不少研究［10-11］認為，精神運動速度較慢與抗抑郁藥物治療效果較差相關，或者兩者沒有關聯。目前關于非言語學習記憶與抗抑郁治療反應的關系研究非常有限。有研究［12］發現，基線水平的視覺學習能力是氯胺酮抗抑郁反應的顯著預測因子，且視覺學習表現好的個體可能獲得更好的療效反應。此外，本研究未發現臨床緩解與臨床未緩解患者間的基線認知功能存在明顯差異。

通過對預測模型的分析，發現如果患者為首次發作，則預示著患者治療后HAMD-17的評分較低；而如果患者的基線HAMD-17評分高或者DSCT分值高，則預示著患者治療后HAMD-17的評分仍較高。該結果提示精神運動速度緩慢可能預示著更好的抗抑郁治療反應，而且部分臨床特征（如基線HAMD-17評分）也對治療效果有預測作用。在此前的研究中，TAYLOR等［13］同樣通過多元回歸的分析方法發現精神運動速度可預測治療后HAMD-17的評分，但基線HAMD-17評分并不能預測。與本研究的結果相反，該研究預測精神運動遲緩者治療后的HAMD-17評分改善程度更小［13］。

綜上，本研究結果顯示，抑郁癥患者的精神運動速度以及部分臨床特征對其抗抑郁藥物治療的效果具有一定預測作用。目前該類研究的結果往往不一致，可能與樣本量、樣本的同質性、治療藥物種類以及所采用的認知功能評估工具不一致有關。本研究的不足之處在于樣本量偏小、隨訪時間短以及治療藥物非單一品種等。在今后的研究中有必要避免以上不足。