人工肝支持系統聯合131I成功救治Grave’s病所致重度黃疸1例并文獻復習

閆丹丹 于浩泳 俞 崗 羅全勇 包玉倩 李連喜 吳松華 劉 芳△

（1上海交通大學附屬第六人民醫院內分泌代謝科-上海市糖尿病臨床醫學中心-上海市代謝性疾病臨床醫學中心-上海市糖尿病重點實驗室，2腎內科，3核醫學科 上海 200233）

Grave’s病是甲狀腺功能亢進癥（以下簡稱：甲亢）最常見的病因，也是一種自身免疫性疾病，可引起心血管系統、消化系統等全身多系統損害，其中肝功能損害為常見的損害之一［1-2］。甲亢導致的肝損傷臨床表現多樣，以轉氨酶升高多見，個別甲亢患者出現膽紅素升高并引起重度黃疸，此類情況臨床少見，治療難度大，病死率高。人工肝支持系統的應用顯著提高了甲亢合并重度黃疸的治愈率。

病例資料患者男性，23歲，因“手抖1年半，心慌、怕熱、多汗4個月，伴皮膚黃染半個月”收入上海交通大學附屬第六人民醫院。于2017年5月出現手抖，當時無其他高代謝癥狀，當地醫院診斷為“甲亢”，予賽治10 mg/qd治療1周，手抖癥狀無改善，復查肝功能示轉氨酶升高（具體不詳），遂停用賽治并保肝治療2周，復查肝功能正常。2017年6月就診于上海市某醫院，予地塞米松、環磷酰胺甲狀腺局部注射，每周1次，共計8個月，期間間斷補鉀保肝治療。2018年1月復查甲功及肝功能均在正常范圍，手抖癥狀明顯好轉。2018年7月出現心慌手抖、怕熱多汗，汗液色黃伴臭味，前胸后背散發皮疹，當時無皮膚或鞏膜黃染，無胸悶、乏力，未就診，癥狀進行性加重。2018年10月于外院復查提示甲亢復發，肝功能示：丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）176 U/L（參考值9～50 U/L），血清總膽紅素52.3μmol/L（參考值3.4～17.1μmol/L），直接膽紅素31.5μmol/L（參考值0～3.4μmol/L）。隨后在該院內分泌科住院，予保肝（水飛薊賓葡甲胺、雙環醇、去氧膽酸膠囊等）、穩定心率（琥珀酸美托洛爾）治療，復查ALT逐漸下降至62 U/L，但血清總膽紅素進行性升高至149.7μmol/L，直接膽紅素升至94.7μmol/L，心慌無緩解，并出現全身皮膚黃染伴皮膚瘙癢及鞏膜黃染；轉入該院感染科，第二天起予靜脈應用甲強龍治療9天（80 mg/qd×3天，60 mg/qd×3天，40 mg/qd×3天），復查膽紅素仍持續升高（總膽紅素452μmol/L，直接膽紅素247.9μmol/L），皮膚及鞏膜黃染進行性加重，并出現納差、乏力。于2018年11月轉入我院內分泌代謝科。發病以來，大便2～3次/天，成形，睡眠差。近1個月體重減輕約7 kg。既往體健，無肝炎病史。

查體：體溫36.8℃，血壓140/80 mmHg，神清，體型消瘦，全身皮膚黏膜黃染，前胸后背及上腹部可見散在丘疹，色暗紅，雙側眼球略突出，鞏膜黃染，有瞬目減少（如圖5A～B），無復視。Joffory征陰性，Graefe征陰性，輻輳反射正常，伸舌震顫陽性，雙側甲狀腺Ⅱ度腫大、質軟、無壓痛，未聞及血管雜音。心率110次/min，律齊，第一心音亢進，未聞及雜音。胸廓外形正常，肺部呼吸音清。腹部凹陷，無壓痛反跳痛，肝脾肋緣下未觸及，Murphy征陰性，肝腎區無叩痛，腸鳴音5次/min。有雙手水平細顫，無脛前黏液性水腫。

診療過程患者入院前于外院治療1月余，經多種保肝藥物及靜脈糖皮質激素治療，膽紅素仍持續進行性升高（圖1）。入我院后行自免肝全套、肝炎病毒全套、肝臟超聲、上腹部磁共振胰膽管成像等檢查，均無異常。結合患者病史及相關輔助檢查，考慮為甲亢導致的肝損傷。但考慮到患者存在重度高膽紅素血癥，高代謝癥狀明顯，既往口服抗甲狀腺藥物后出現肝損傷，抗甲狀腺藥物治療存在禁忌，在甲亢未控制情況下進行手術及131I治療可能誘發甲亢危象，故在原有內科保守的保肝治療基礎上，于腎內科進行人工肝透析治療。患者經透析后膽紅素呈波動式下降（圖2A），游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT 3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT 4）及促甲狀腺素受體抗體（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）均逐漸降低（表1），高代謝癥狀明顯好轉，考慮肝功能等改善。于2018年11月行同位素（131I）病因治療，共9 mCi。治療后1周，復查血膽紅素較前又升高，再次行人工肝透析治療2次，膽紅素繼續下降（圖2B）。于2018年12月行超聲引導下肝臟穿刺活檢，明確肝臟病理學改變（圖3），提示肝細胞重度淤膽，毛細膽管內膽栓形成，肝小葉內見點灶壞死伴肝細胞再生性改變，未發現自身免疫性肝炎的證據［3］。經人工肝支持系統治療后，患者黃疸及高代謝癥狀均明顯減輕（圖4C～D），肝功能恢復正常。出院后定期查甲功，提示FT 3、FT 4降低，但TSH始終<0.005（參考值0.27～4.20 IU/L）。于2019年3月予第2次131I治療（10 mCi），并口服復方碘溶液（5滴/次，每天3次，共2周），2個月后復查甲功提示“甲減”，予優甲樂每日50μg口服替代，院外監測肝功能始終正常。目前患者繼續在我科門診隨訪。

圖1 患者入院前肝功能變化情況Fig 1 Liver function of the patient before admission

圖2 131I治療前后患者肝功能變化情況Fig 2 Liver function of the patient before and after 131I treatment

討論甲亢導致的肝損傷臨床表現多樣，從無癥狀的轉氨酶升高，到嚴重肝功能異常、膽汁淤積性黃疸，甚至肝衰竭均可發生［4-5］。主要發病機制［6］包括：（1）高代謝狀態可引起肝臟相對缺氧和供能障礙；（2）甲狀腺激素（thyroid hormones，TH）對肝細胞的直接損失；（3）TH可影響肝內各種代謝酶活性；（4）免疫介導途徑損傷肝細胞；（5）抗甲狀腺藥物本身可能引起肝損傷。此外，甲亢合并肝功能異常需排除肝臟及膽道系統本身病變。臨床中發現甲亢合并輕度肝功能異常時，在明確為甲亢導致的肝損傷后，通常可在保肝治療的基礎上行藥物、手術或131I治療，控制甲亢后多預后良好。但在重度黃疸狀態下，藥物、手術、131I治療均存在禁忌［7］，高水平TH及膽紅素持續作用于肝細胞，肝功能損害持續加重，最終導致肝衰竭，往往預后較差，病死率高。

表1 患者病程中甲功及甲狀腺自身抗體變化情況Tab 1 Thyroid function and auto-antibodies changes of the patient during the courseof disease

圖3 患者超聲引導下肝臟穿刺病理結果（HE染色，×200）Fig 3 Biopsy of the liver via ultrasound-guided liver puncture（HE staining，×200）

圖4 患者人工肝治療前后體征對比Fig 4 Appearance change of the patient before and after treatment

本例患者初期甲狀腺局部注射有效，病情緩解，但停止治療半年后甲亢加重，且出現肝功能異常，排除其他原因后考慮為甲亢本身所致肝損傷。在多種保肝藥積極治療情況下，患者肝損傷進行性加重，且出現膽酶分離現象，能否及時有效降低血清膽紅素水平、糾正黃疸，成為逆轉結局的關鍵［8］。

人工肝支持系統可通過在體外進行血漿置換、血漿吸附或血液濾過等方法，對血液中包括膽紅素在內的多種有害物質進行清除，改善機體內環境，有利于肝細胞及毛細膽管的修復，為肝細胞再生及疾病治療創造了條件［9］。人工肝支持系統起源于20世紀70年代，基于血漿置換或分子吸附再循環系統來治療嚴重的病毒性肝炎，目前已廣泛應用于急慢性肝衰竭伴肝腎綜合征、肝性腦病、電解質紊亂等疾病的治療［10-12］，是臨床治療各種原因所致肝衰竭的一種安全有效的方法。利用人工肝支持系統治療甲亢合并肝衰竭，可迅速控制甲亢癥狀并改善肝功能，為后續治療創造條件［13-15］。國內多項臨床回顧性研究顯示，與傳統內科治療相比，人工肝支持系統可顯著改善甲亢合并各種類型肝損傷患者的臨床預后［16-19］。而目前國外僅有相關病例的個案報道，尚無系統性研究。

本例患者所應用的人工肝支持系統是在血液透析系統的基礎上，加入具有特異性吸附膽紅素功能的灌流器進行膽紅素吸附，可有效降低血清膽紅素水平，改善肝功能。同時該系統還可以通過吸附作用有效降低血清TH及包括TRAb在內的免疫復合物水平，從而改善機體高代謝狀態，降低TH及相關免疫復合物對肝臟的損傷。本例患者入院診斷為Graves病合并重度黃疸，經臨床排查及肝臟病理證實，排除溶血性黃疸、膽道梗阻、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等可能引起肝功能異常的原因［20］，明確肝損傷為甲亢所致。患者早期透析后膽紅素明顯降低，但次日回升，后期膽紅素的波動相對較小，可能與其早期高水平TH、相關免疫復合物及膽紅素等毒物持續作用于肝臟有關。因此，患者利用人工肝支持系統有效降低血清膽紅素水平、機體黃疸及高代謝狀態明顯改善后，及時進行131I治療以消除病因，人工肝支持系統為后續131I治療創造了機會。另外，患者治療過程中輔以小劑量糖皮質激素［21］，通過抗炎、抗毒、非特異性抑制免疫、調節機體應激等作用，減輕免疫因素對肝細胞的損傷，從而降低了甲亢危象的發生概率。

該例患者成功救治的經驗總結如下：（1）甲亢出現肝功能異常病因不明時，需行肝臟穿刺活檢明確診斷；（2）甲亢合并黃疸臨床進展快，內科治療效果差時，可介入人工肝支持系統；（3）當膽紅素有效降低并穩定時，131I治療需及時跟進。

作者貢獻聲明閆丹丹 數據收集和整合，論文撰寫。于浩泳，李連喜，劉芳 論文構思和修改，數據解釋。俞崗，羅全勇 診療協助，論文指導。包玉倩，吳松華 論文審定。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。