腎移植后并發急性出血壞死性胰腺炎1例報告及文獻復習

張 飛 廖貴益

（安徽醫科大學第一附屬醫院泌尿外科 合肥 230000）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常見急腹癥，但在腎移植術后是一種少見且嚴重的并發癥，尤其是急性重癥胰腺炎，由Starzl等［1］在1964年首次報道。腎移植術后AP的發生率為2%～7%，死亡率往往高達10%～50%［2］，與非移植患者相比，在免疫抑制劑存在的情況下，其臨床表現往往不典型。雖然從報道第1例腎移植后AP至今已有50多年，但回顧性文獻報道較少，更缺少系統性診療相關經驗。本文報告了1例腎移植術后并發急性出血壞死性胰腺炎并死亡的病例，結合文獻對該病例臨床資料進行回顧性分析，分析其誘發因素，總結經驗，以期提高臨床治療效果。

病例資料患者女性，44歲，20年前孕檢時發現蛋白尿（+），腎臟穿刺病理提示慢性腎小球腎炎，后血肌酐進行性升高，肌酐達500μmol/L，當地醫院給予護腎治療，無好轉。2015年2月于外院開始規律透析，血液透析1年，后續腹膜透析4年。2020年1月患者配型成功，排除手術禁忌后，為進行同種異體腎移植術收住入院。入院查體：血壓130/80 mmHg，神志清楚，發育正常，貧血貌，心肺聽診無殊，腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未及，肝腎無叩擊痛，四肢輕度水腫，肌力及肌張力正常。術前實驗室檢查：白細胞7.52×109/L，中性粒細胞70.8%，紅細胞2.89×1012/L，血紅蛋白89 g/L，血小板7.52×1012/L。肝功能：總膽紅素8.2μmol/L，谷丙轉氨酶14 U/L，谷草轉氨酶21 U/L，白蛋白45.3 g/L，球蛋白29.9 g/L。血脂：甘油三酯1.2 mmol/L，總膽固醇4.8 mmol/L。腎功能：尿素14.3 mmol/L，肌酐907.3μmol/L，尿 酸407μmol/L；電 解 質 ：鉀3.18 mmol/L，鈉143.3 mmol/L，氯95.5 mmol/L，鈣2.60 mmol/L；抗巨細胞病毒CMV-IgM（-），IgG（+）；EB病毒VCA-IgA（-）。肝膽胰脾未見明顯異常，甲狀旁腺B超示雙側稍低回聲結節。追問病史，高血壓病史20余年，服用硝苯地平緩釋片血壓控制良好，否認吸煙、飲酒史，5年前行左前臂動靜脈造瘺術，4年前于右下腹行腹膜透析管置入術，否認輸血史，否認肝炎結核病史。

患者于2020年1月行公民逝世捐獻供腎腎移植術。術中、術后第1天、第2天靜脈輸注甲潑尼龍500 mg，術后他克莫司、嗎替麥考酚酯膠囊、糖皮質激素三聯免疫維持方案。術后第3天他克莫司谷濃度5.3 ng/mL，第8天他克莫司谷濃度大于30 ng/mL。術后10天持續使用頭孢哌酮舒巴坦預防細菌感染，醋酸卡泊芬凈使用3天后續用伏立康唑7天預防真菌感染。術后第3天供腎灌洗液培養報告耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯菌，加用替加環素100 mg q12 h靜脈滴注持續使用8天。術后尿液、引流液及血液培養無陽性發現。

術后尿量及肌酐恢復良好（圖1），術后第4天患者出現持續性腹脹隱痛、腹軟、壓痛和反跳痛（-），急診行上腹部CT檢查未提示異常，予對癥治療，觀察幾日腹痛腹脹仍存在，但無顯著性加重。術后第8天查移植腎彩超提示移植腎動脈流速稍低，余未見明顯異常。術后第9天再次急診行上腹部B超檢查仍未提示異常，急查血淀粉酶157 U/L，血脂肪酶665 U/L，考慮為AP，給予保守治療。術后第10天訴腹痛腹脹較前加重，腹腔活動性出血，輸血、輸液難以有效維持血壓，行急診剖腹探查術，術中探查明確為胰腺大部分缺血壞死、廣泛出血（圖2），清除大部分壞死組織，多處置引流管，探查移植腎血供良好，動靜脈吻合口未見出血。術后腹腔引流管活動性引流出血性液體，次日因失血性休克死亡。術中部分組織送細菌培養無陽性發現，病理檢查提示胰腺結構消失、胰腺組織廣泛出血壞死伴炎性滲出（圖3）。

圖1 移植術后肌酐及尿量Fig 1 Creatinine and urine output after transplantation

圖2 AP患者術中胰腺Fig 2 Intraoperative pancreasin an APpatient

討論腎移植術后血淀粉酶和血脂肪酶升高者比較常見，如果不積極進行藥物治療、盡早去除主要誘因并密切監測腹部癥狀，部分病例可進展為AP，甚至進展為急性出血壞死性胰腺炎。Kroner等［3］對美國慢性腎臟病5期和腎移植受者AP病因分析中發現，病毒性和藥物性胰腺炎在移植受者中更為常見。腎移植術后病例往往接受多種藥物治療，藥物因素成為腎移植后AP的一個主要因素，藥物性AP的總發生率為0.1%～2%［4］。可以誘發AP的藥物類別包括抗生素、免疫抑制劑、利尿劑等［5］。

圖3 AP患者胰腺病理（HE×200）Fig 3 Pathology of the pancreas in APpatients（HE×200）

替加環素是腎移植后耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌治療的常用藥物，這種新的抗生素是從四環素開發的，因此推測替加環素可能通過與四環素類相似的機制引起AP，雖然四環素誘導胰腺炎的確切機制仍不清楚，但至少有3種不同的機制假設，最常見的3種假說是高膽道濃度、高甘油三酯血癥和有毒代謝物的形成［6-8］。周峰等［9］對Pubmed和EMbase等數據庫建庫至2018年4月期間國內外替加環素相關急性胰腺炎文獻進行了分析，有13例替加環素誘導AP的報道，其中有2例在第一次發生胰腺炎轉歸后再次使用替加環素，再次發生了胰腺炎［10-11］。Fang等［12］對22例替加環素相關AP的分析顯示，替加環素誘發AP的平均時間為6.5天，該病例出現AP時間與國內外替加環素誘導AP有關報道時間一致。有報道［13-14］發現替加環素誘發AP與每日劑量有關，該患者使用替加環素共計7天，日劑量為200 mg，使用劑量較大，可能是導致患者發生AP的誘因之一。

常用免疫抑制劑甲潑尼龍、他克莫司、環孢素、霉酚酸和抗淋巴細胞免疫球蛋白已被報道能誘發AP［15-17］。然而，在常用的免疫抑制藥物中，只有硫唑嘌呤被證實是導致胰腺炎［18］的最常見原因。術中、術后第1、2天使用大劑量甲潑尼龍是絕大多數移植中心的免疫誘導方案，甲潑尼龍可引起胰管上皮細胞增生、腺泡擴張、纖維變性、間質性炎癥、脂肪壞死［19］，進而誘發AP。由他克莫司引起的胰腺炎也偶有報道，本例患者術后第8天他克莫司谷濃度>30.0 ng/mL，過高的他克莫司濃度可能為AP誘因之一。Liu等［20］報道1例他克莫司誘發AP的案例，患者兩次使用他克莫司均引發AP，第一次發生AP時他克莫司谷濃度>30.0 ng/mL，另兩例發生AP時他克莫司谷濃度同樣>30.0 ng/mL［21-22］。在動物實驗中，他克莫司毒性劑量下可致胰腺腺泡變形等損害［23-24］進而誘發AP。腎移植術后加用他克莫司或加用其他對他克莫司血藥濃度有顯著影響的藥物（比如伏立康唑等）后，應至少每3天檢測他克莫司谷濃度，直至調整到穩定的目標濃度，盡可能減少高他克莫司血藥濃度持續時間。

由于免疫抑制劑的使用，腎移植術后感染的發生率有所增加，常見的包括細菌感染和病毒感染。感染是腎移植后AP的另一誘發因素。劉東等［25］報告217例腎移植病例中有5例發生AP，這5例都伴有活動性巨細胞病毒感染。巨細胞病毒感染胰腺腺泡細胞能導致一系列酶原激活而發生“自我消化”，同時能導致機體多種細胞因子釋放促進“自我消化”，進而誘發AP。

腎移植后高鈣血癥、高甘油三酯血癥、甲狀旁腺功能亢進等均可能是誘發AP的因素［26］?？傊I移植后多種因素均可誘發AP的發生，且早期癥狀和體征不明顯。本例患者術后腹部間斷隱痛，行腹部CT及B超影像學檢查并未提示異常，這可能與AP早期影像學表現不明顯有關，結合影像學檢查結果并未考慮到AP。腎移植患者較非移植人群在發生AP上具有更多的危險因素，因此，從本案例我們可以得出腎移植術后患者出現腹痛、嘔吐等癥狀時要及時考慮到AP，避免使用影像學檢查作為唯一輔助檢查手段，同時要結合血淀粉酶和血脂肪酶實驗室指標，一旦出現升高，要分析可能原因并盡可能去除相關誘導因素，同時給予奧曲肽等治療，并密切監測腹部癥狀，避免進展為重癥AP。

作者貢獻聲明張飛 資料收集，論文構思、撰寫和修訂。廖貴益 論文指導和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。