伴系統(tǒng)性紅斑狼瘡的MDS-5q- 1例報(bào)道

劉小敏， 張勇剛， 王素云， 宋錦旗， 張肄鵬

（1.深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，廣東 深圳 518110；2.深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 深圳 518110）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少，具有MDS相關(guān)染色體核型異常，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化。2016年世界衛(wèi)生組織最新修訂的標(biāo)準(zhǔn)將MDS分為以下幾個(gè)類型：MDS伴單系發(fā)育異常（MDS with single lineage dysplasia，MDS-SLD）、MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（MDS with ring sideroblasts，MDSRS）、MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和單系發(fā)育異常（MDS-RS and single lineage dysplasia，MDSRS-SLD）、MDS伴環(huán)形鐵粒細(xì)胞和多系發(fā)育異常（MDS-RS and multilineage dysplasia，MDSRS-MLD）、MDS伴多系發(fā)育異常（MDS with multilineage dysplasia，MDS-MLD）、MDS伴原始細(xì)胞增多（MDS with excess blasts，MDSEB）、MDS伴孤生del（5q）（MDS-5q-）、MDS不分類、兒童難治性血細(xì)胞減少（refractory cytopenia of childhood，RCC）。本研究報(bào)道1例伴系統(tǒng)性紅斑狼瘡的MDS-5q-。

1 病例資料

患者女，64歲，曾于2018年11月15日因“面頰部紅斑，關(guān)節(jié)腫痛，頭暈、乏力”就診于勃利縣人民醫(yī)院。白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)5.36×109/L，紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）計(jì)數(shù)1.32×1012/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）48 g/L，血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)829×109/L，紅細(xì)胞平均體積（mean corpuscular volume，MCV）118.9 fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）36.4 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）306 g/L，類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）1 028 IU/mL；系統(tǒng)性紅斑狼瘡3項(xiàng)[抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗雙鏈DNA（double-stranded DNA，dsDNA）抗體、抗史密斯（Simth，Sm）抗體]均陽性；免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgG升高，C3、C4下降；肝功能、腎功能、心肌酶、尿常規(guī)、風(fēng)濕7項(xiàng)正常，未行骨髓穿刺細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查及染色體核型分析。診斷為：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、貧血。口服硫唑嘌呤片（100 mg/次，每天1次）、硫酸羥氯喹片（0.2 g/次，每天2次）、醋酸潑尼松片（15 mg/次，每天1次）、碳酸鈣D3片（1片/次，每天1次）、奧美拉唑腸溶膠囊（20 mg/次，每天1次）行抗炎、抑制免疫及糾正貧血等對(duì)癥支持治療。

2019年11月18日，患者以“關(guān)節(jié)腫痛，頭暈、乏力1年余，加重半月”入深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院進(jìn)行進(jìn)一步治療。查體：體溫36.5 ℃，脈率101次/min，呼吸19次/min，血壓15.03/6.65 kPa。神清，精神欠佳，對(duì)答切題。面頰部皮膚紅斑，口唇蒼白，淺表淋巴結(jié)、肝脾肋下未觸及腫大。胸骨無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫。既往史、個(gè)人史：患者自訴有“腔隙性腦梗死”病史，未予治療；自訴有“2型糖尿病”病史，曾服用二甲雙胍治療1周，后自行停藥，未檢測(cè)血糖；患者有“青霉素”過敏史，否認(rèn)手術(shù)、外傷史及輸血史。血常規(guī)：WBC計(jì)數(shù)3.35×109/L，RBC計(jì)數(shù) 0.79×1012/L，Hb 33 g/L，PLT計(jì)數(shù)554×109/L，MCV 136.7 fL，MCHC 306 g/L，MCH 41.8 pg，紅細(xì)胞體積分布寬度變異系數(shù)（coefficient of variation of red blood cell distribution width，RDW-CV）24.9%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（the absolute value of neutrophil，NEUT#）1.76×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值（the absolute value of reticulocyte，RET#）31.5×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比（the percentage of reticulocyte，RET%）2.54%。外周血細(xì)胞形態(tài)：RBC大小不等，部分細(xì)胞體積增大；可見盔形、淚滴形、口形、橢圓形、嗜多色性RBC。IgA 4.61g/L，IgG 14.74 g/L，IgM 2.87 g/L，C3 0.26 g/L，C4 0.03 g/L；ANA 139 AU/mL，抗dsDNA抗體 57.7 IU/mL，抗核小體抗體16.18 AU/mL，血糖（glucose，Glu）15.66 mmol/L，糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）8.1%。血清鐵45 μmol/L，不飽和鐵結(jié)合力2.4 μmol/L，總鐵結(jié)合力47.4 μmol/L，鐵飽和度94.9%，轉(zhuǎn)鐵蛋白1.96 g/L。鐵蛋白1 412.9 ng/mL，維生素B12958.5 pg/mL，葉酸14.5 ng/L，促紅細(xì)胞生成素>740 mIU/mL。

骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：原始血細(xì)胞比例0.5%；紅系比例略高，以中、晚幼R(shí)BC為主，可見巨幼樣變、多核RBC，成熟紅細(xì)胞大小不均；全片共見巨核細(xì)胞935個(gè)，易見小巨核、單圓核、雙圓核、多圓核巨核細(xì)胞（圖1～圖3），PLT多見，小堆、大堆分布。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征表現(xiàn)為紅系、巨核系明顯發(fā)育異常，巨核細(xì)胞分葉不良及骨髓原始細(xì)胞＜5%，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)診斷提示為MDS-5q-，因此建議完善MDS相關(guān)基因檢測(cè)、染色體核型分析。MDS相關(guān)基因突變及融合基因中ASXL1基因變異NM_015338：c.1622_1631dup（p.D544fs）exon11、SETBP1基因變異NM_015559：c.1290G>C（p.K430N）exon4、TET2基因變異NM_001127208：c.1972C>T（p.H658Y）exon3，TP53等其他相關(guān)基因突變未檢出。染色體核型為46，XX，del（5）（q13q31）[9]/46，XX（圖4）。骨髓中易見CD61+小巨核細(xì)胞。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果提示送檢標(biāo)本中未檢測(cè)到明顯急性白血病、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和高危MDS相關(guān)免疫表型異常證據(jù)。

圖1 小巨核細(xì)胞骨髓涂片（瑞氏染色，×1 000）

圖2 單圓核巨核細(xì)胞骨髓涂片（瑞氏染色，×1 000）

圖3 雙圓核巨核細(xì)胞骨髓涂片（瑞氏染色，×1 000）

圖4 染色體核型異常

結(jié)合骨髓涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)、病理活檢、染色體核型分析、基因突變結(jié)果綜合診斷為MDS-5q-。最后修正診斷為：MDS-5q-、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、2型糖尿病、腔隙性腦梗死。

2 討論

MDS-5q-是MDS的一個(gè)亞型，好發(fā)于中老年女性、伴有頑固性大細(xì)胞性貧血、紅系增生異常、PLT多數(shù)升高、巨核細(xì)胞異常增生分葉不良，骨髓原始細(xì)胞＜5%，外周血原始細(xì)胞＜1%，無Auer小體；5號(hào)染色體的長(zhǎng)臂中間部分（5q13-q31）的缺失是本病的特點(diǎn)[1-3]。2016年之前，學(xué)者們普遍認(rèn)為，有任何額外染色體異常（Y染色體丟失除外）不應(yīng)歸入此類。2016年，世界衛(wèi)生組織修訂了MDS-5q-的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，提出可伴有第2種細(xì)胞遺傳學(xué)異常（除-7/del7q外）。TP53突變一般與MDS的侵襲性相關(guān)，MDS-5q-患者中存在TP53突變，對(duì)來那度胺反應(yīng)較差，建議MDS-5q-患者應(yīng)檢測(cè)TP53突變[4]。在診斷MDS-5q-時(shí)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)巨核細(xì)胞不分葉、少分葉及染色體核型分析5號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失具有特征性異常，有助于臨床診斷[5-8]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以累及多個(gè)系統(tǒng)器官，可導(dǎo)致血細(xì)胞減少、細(xì)胞免疫功能低下等，且因長(zhǎng)期應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療，增加了腫瘤發(fā)生的機(jī)率。有研究結(jié)果顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并惡性血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率為2.75%，以NHL為主，合并MDS的報(bào)道少見[9-10]。本例患者為老年女性，以關(guān)節(jié)腫痛、頭暈、乏力為主要表現(xiàn)，ANA、抗dsDNA抗體升高，C3、C4下降，伴有RBC、Hb減低、WBC減少，血清鐵、鐵蛋白明顯升高，葉酸、維生素B12正常，因此初疹為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、貧血。根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI），屬于輕度活動(dòng)期。系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以累及造血系統(tǒng)，使WBC減少、貧血、PLT正常或減少，為正細(xì)胞正色素性貧血。但本例患者PLT增多，為大細(xì)胞不均一性貧血，RBC、Hb呈明顯進(jìn)行性下降，因此建議完善骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、相關(guān)基因檢測(cè)及染色體核型分析。綜合骨髓涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)、病理活檢、染色體核型分析及基因檢測(cè)結(jié)果，最終診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、MDS-5q-。對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并MDS-5q-的相關(guān)性研究有待進(jìn)一步的觀察。當(dāng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并MDS時(shí)臨床容易漏診，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者診斷不僅應(yīng)完善系統(tǒng)性紅斑狼瘡各項(xiàng)常規(guī)及免疫學(xué)檢查，且應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，考慮合并其他疾病的可能，尤其警惕并發(fā)腫瘤，應(yīng)及時(shí)選擇有針對(duì)性的檢查，避免漏診、誤診。