肺炎克雷伯菌血流感染的臨床特征及死亡危險因素分析

劉少漫 黃旭東 陳開典 林曉敏

1.廣東省揭陽市人民醫院檢驗科，廣東揭陽 522000；2.廣東省揭陽市人民醫院重癥醫學科，廣東揭陽 522000

血流感染（bloodstream infection，BSI）是指病原微生物進入血流引起的播散感染，嚴重者可導致感染性休克、彌散性血管內凝血、多器官功能衰竭乃至死亡，是危及人類生命的全身性感染疾病[1]。在我國，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KPN）是僅次于大腸埃希菌引起醫院獲得性血流感染的第二大革蘭陰性致病菌[2-3]，也是我院血流感染排名第二位的細菌。隨著高耐藥率和高毒力KPN引起血流感染的不斷增多，已成為臨床抗感染治療所面臨的嚴重挑戰[4]。本研究對揭陽市人民醫院2016年3月至2020年6月收治的198例KPN血流感染患者的臨床資料進行回顧性分析，了解KPN血流感染的臨床特征和死亡危險因素，為臨床治療提供寶貴的依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過查閱電子病歷，收集并分析我院2016年3月至2020年6月經血培養確診為KPN血流感染患者198例的臨床資料。

1.2 納入標準

納入標準：①外周血培養分離出KPN且符合2001年國家衛計委頒布的血流感染的診斷標準[5]；②如患者多次血培養分離出KPN，則收集第一次陽性時的資料。

血流感染診斷標準[5]：體溫＞38℃或＜36℃，可伴有寒戰，合并下列情況之一。①有入侵門戶或者遷移病灶；②有全身中毒癥狀而無明顯感染灶；③有皮疹或出血點、肝脾腫大、血液中性粒細胞增多伴有核左移，且無其他原因可以解釋；④收縮壓＜90 mmHg或較原收縮壓下降40 mmHg；⑤血培養分離出病原微生物。

1.3 排除標準

轉院且無法隨訪，臨床資料不全患者。

1.4 研究方法

根據血流感染患者28 d內是否死亡，將所有患者分為存活組（165例）和死亡組（33例）。分別收集兩組患者的臨床特征，包括患者的科室、性別、年齡、基礎疾病、入院時間、是否醫院感染、是否深靜脈置管、白細胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C-反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、是否入住ICU、Pitt菌血癥評分、是否合并其他部位感染、是否多重耐藥菌、抗生素使用情況（是否啟用碳青霉烯類、是否聯合用藥）、是否為高黏液性KPN，同時統計死亡患者生存時間（從抽取血培養到死亡）。

所有指標均為患菌血癥時收集，實驗室指標為抽取血培養當天數據，其余指標具體如下。（1）多重耐藥菌：①碳青霉烯類耐藥（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKPN）（對任一碳青霉烯類非敏感）。②產超廣譜β內酰胺酶（extended spectrum beta-Lactamases，ESBLs）。③對三類或三類以上的抗生素耐藥。至少符合以上一個條件則判斷為多重耐藥菌。（2）醫院感染：入院48 h后發生的感染。（3）抗生素使用情況：從抽取血培養到得知體外藥敏結果后48 h內，整個時間段抗生素的使用情況，使用時長必須≥48 h。（4）Pitt菌血癥評分：血培養報告后24 h內的得分，用于評估血流感染時病情的危重程度。具體評分標準見表1。

表1 Pitt菌血癥評分

1.5 細菌檢測方法

采用VITEK2 Compact全自動微生物鑒定藥敏儀（規格型號：VITEK 2 Compact System）、革蘭陰性菌鑒定卡（GN，批號：2411141203）、革蘭陰性菌藥敏卡（AST-N334，批號：7741296403）對細菌進行鑒定和藥敏，儀器和卡片均購自法國梅里埃公司；細菌培養的血平板（批號：ZBAP-201202D-1）、麥康凱平板（批號：MAP-201119D-1）購自廣州迪景公司。以大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853作為藥敏的質量控制，藥敏結果參照2019年美國臨床實驗室標準化協會（the Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）[6]。

1.6 黏液絲試驗

將凍存的菌株轉種至血平板，35℃孵育過夜，用無菌接種環挑取血平板上的單個菌落，重復3次。若黏液絲長度≥5 mm，判為黏液絲試驗陽性，即為高黏液性KPN；若不能挑起黏液絲或黏液絲長度＜5 mm，判為黏液絲試驗陰性。

1.7 統計學處理

采用SPSS 20.0統計學軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以（）表示，采用t檢驗，非正態分布的計量資料以中位數（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；對兩組患者的多項指標進行單因素分析，單因素分析差異有統計學意義的指標則納入多因素Logistic回歸分析，計算死亡獨立危險因素的P值、優勢比（OR）、95%CI，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

2.1.1 黏液絲試驗結果 198株菌株中，共篩出高黏液性KPN 106株，死亡患者陽性率為54.5%（18/33），存活患者陽性率為53.3%（88/165）。來自肝膿腫患者的42株菌株，39株為高黏液性KPN，陽性率達92.9%（39/42）。

2.1.2 患者基本情況及科室分布 198例患者中，男114例（57.6%），女84例（42.4%），平均年齡（60.36±16.60）歲（14例新生兒除外）。主要科室分布為消化內科24例（12.1%），神經內科21例（10.6%），肝膽外科17例（8.6%），呼吸內科16例（8.1%），內分泌科15例（7.6%），新生兒科14例（7.1%），神經外科14例（7.1%），ICU 13例（6.6%），血液內科12例（6.1%），腎內科12例（6.1%），心血管內科11例（5.6%），感染科10例（5.1%）。

2.1.3 是否醫院感染及預后 198例KPN血流感染患者中，72.7%（144/198）為社區獲得性感染，死亡率為18.1%（26/144）；27.3%（54/198）為醫院感染，死亡率為13.0%（7/54），醫院獲得性血流感染發生的中位數時間是17（7，30） d，KPN血流感染死亡患者生存的中位數時間是2（1，5） d。

2.1.4 合并感染情況 198例患者中，88.4%（175/198）的患者同時合并其他部位感染。其中，54.0%（107/198）合并肺部感染，22.7%（45/198）合并尿路感染，21.2%（42/198）合并肝膿腫，14.6%（29/198）合并膽道感染，2.5%（5/198）合并顱內感染。28.8%（57/198）的患者至少合并2個部位的感染。根據合并感染的情況，推斷感染的原發病灶主要來源于呼吸系統感染、肝膽系統感染和泌尿系統感染，見表2。

2.1.5 基礎疾病 97.5%（193/198）的患者具有基礎疾病，糖尿病86例（43.4%），高血壓61例（30.8%），肝膿腫42例（21.2%），腫瘤32例（實體腫瘤和血液系統腫瘤，16.2%），肝膽結石29例（14.6%），急慢性心功能不全25例（12.6%），腦血管疾病16例（8.1%）。糖尿病和肝膿腫在社區獲得性血流感染中的比率明顯高于院內感染，見表2。

表2 社區獲得性和醫院獲得性KPN血流感染的特征

2.1.6 實驗室指標 發生血流感染時，患者CRP中位數為143.7（85.9，216.0）；WBC中位數為11.9（6.9，16.6），其 中WBC＜4×109/L患 者 占13.6%（27/198），WBC＞10×109/L的 患 者 占59.1%（117/198）；PCT中位數為11.0（1.9，56.8），其中PCT＜0.5的患者占9.1%（18/198），PCT 0.5～2的 患 者 占16.7%（33/198），PCT 2～10的 患 者占21.7%（43/198），PCT＞10的 患 者 占52.5%（104/198）。

2.1.7 藥敏情況 198株KPN中，共檢出多重耐藥菌38株，其中ESBLs檢出率為17.2%（34/198），CRKPN檢出率為0.5%（1/198）。

2.2 死亡危險因素分析

本次共納入KPN血流感染患者198例，以血流感染發生后28 d為觀察終點，結果顯示33例死亡，165例存活，死亡率為16.7%。兩組患者在性別、年齡、入院時間、是否深靜脈置管、是否院內感染、是否多重耐藥菌、治療上是否聯合用藥、是否為高黏液性菌株等方面，差異無統計學意義（P＞0.05）。單因素分析結果顯示，實驗室指標（低PLT、高WBC、高PCT）、高Pitt菌血癥評分、合并肺部感染、入住ICU、啟用碳青霉烯類治療是KPN血流感染的危險因素，合并尿路感染是有利因素，見表3。多因素回歸分析結果顯示，Pitt菌血癥評分（OR=2.439，95%CI為1.601～3.714，P=0.000），WBC計 數（OR=1.096，95%CI為1.016～1.182，P=0.017），PCT （OR=1.019，95%CI為1.000～1.037，P=0.046）為KPN血流感染死亡的獨立危險因素，見表4～5。

3 討論

表3 KPN血流感染患者死亡危險因素（單因素）分析

表4 預后因素賦值表

表5 KPN血流感染患者死亡危險因素（Logistic多因素）分析

KPN血流感染常發生于免疫力低下患者，本研究結果顯示，KPN血流感染多發生于老年人和早產兒，男性略多于女性。97.5%的患者具有基礎疾病，排名前五位的分別為糖尿病（43.4%），高血壓（30.8%），肝膿腫（21.2%），腫瘤（16.2%），肝膽結石（14.6%）。糖尿病和肝膿腫在社區獲得性感染患者所占比例高達54.9%和29.2%，明顯高于醫院感染患者。陳金寅等[7]認為，糖尿病及惡性腫瘤是KPN血流感染最常見的基礎疾病，占63.6%；查翔遠等[8]認為，KPN血流感染病例常合并有嚴重基礎疾病，分別為肺部感染、惡性腫瘤、膽道感染和糖尿病，與本研究觀點基本一致。本研究發現53.5%（106/198）KPN為高黏液性菌株，在肝膿腫患者，高黏液性菌株的陽性率高達92.9%。但是否是高黏液性菌株，在死亡患者和存活患者中無顯著性差異。雖然目前普遍認為KPN的高黏液性特征與其毒力有密切的關系[9-10]，但也有研究發現并非所有的高毒力菌株都表現為高黏性特征[11]。控制細菌莢膜多糖合成的基因可在不同菌株間通過水平傳遞的方式轉移，使不具備高毒力基因的菌株也表現出高黏性。因此，不能僅憑高黏性特征鑒定高毒力KPN[12]，而應進一步檢測菌株的毒力基因。

KPN血流感染分布于各個科室，以消化內科、神經內科、肝膽外科為主。死亡率最高的為ICU，達69.2%。楊君洋等[13]認為由KPN尿路感染、呼吸道感染和腹腔內感染（特別是肝膿腫）引起KPN血流感染的幾率在15%～30%，本研究發現，88.4%的KPN血流感染患者同時合并其他部位感染。其中，54.0%合并肺部感染，35.8%合并肝膿腫和膽道感染，22.7%合并尿路感染。

近年來，隨著免疫抑制劑、廣譜抗生素的大量應用，KPN的耐藥性越來越嚴重，尤其是碳青霉烯類的耐藥率逐年升高[14]，給疾病治療帶來相當大的難度[15]。本研究中，多重耐藥的KPN占19.2%（38/198），其 中ESBLs占89.5%（34/38），CRKPN僅檢出1株。該結果明顯低于沈自燕等[16]（多重耐藥占44.4%，CRKPN占18.9%）、楊斌等[17]（ESBLs占42.7%）報道。這與菌株多來源于社區及本地區的流行病學特征有關。多重耐藥菌的死亡率為23.7%（9/38），高于敏感菌株的死亡率15.0%（24/160）。抗生素使用方面，46.5%的患者接受聯合用藥，38.9%的患者接受碳青霉烯類治療。啟用碳青霉烯類治療組的死亡率為31.2%，未啟用碳青霉烯類治療組的死亡率為7.4%，單因素分析表明，是否聯合用藥對預后無明顯差異；是否啟用碳青霉烯類對預后有顯著性差異，這可能使啟用碳青霉烯類的患者病情更嚴重。

不同研究報道的KPN血流感染28 d死亡率有一定差異。馬李平等[18]報道的死亡率為16.5%；楊修文等[19]報道的CRKPN的死亡率為40.0%；沈自燕等[16]報道的死亡率為31.1%，其中CRKPN的死亡率高達52.9%。本研究發現KPN血流感染死亡率為16.7%，與馬李平等[18]報道相似，但明顯低于其他學者的報道，原因可能與我院CRKPN的低構成比有關。來自愛爾蘭的研究發現KPN血流感染61%的死亡患者死于感染發生的10 d內，許多患者沒有等到微生物檢驗報告出來已經死亡，較短的生存期與部分患者的自動出院也有關系[20]。故盡早抽取血培養進行病原學檢查，早期識別患者的易感因素和死亡危險因素，積極改善患者的基礎狀況非常重要。

在本研究中，死亡組和存活組間WBC、PLT、PCT、Pitt菌血癥評分、入住ICU、啟用碳青霉烯類、合并肺部感染、合并尿路感染差異有統計學意義。WBC和PCT作為反映全身感染嚴重程度的重要指標，在血流感染后可明顯升高，如出現膿毒性休克、播散性血管內凝血時，PLT可顯著減少，此時可提示疾病預后不良。Pitt菌血癥評分作為對疾病嚴重程度的一項評分，其增高時意味著患者的死亡幾率也明顯增加。入住ICU、啟用碳青霉烯類抗生素都反映了感染發生時患者的嚴重狀態。合并肺部感染可增加患者的死亡率，而合并尿路感染是28 d預后的保護因素，這可能是尿路來源的菌血癥基礎疾病較少，預后較好。多因素回歸分析結果顯示，Pitt菌血癥評分（OR=2.439，95%CI為1.601～3.714，P=0.000），WBC計 數（OR=1.096，95%CI為1.016～1.182，P=0.017），PCT（OR=1.019，95%CI為1.000～1.037，P=0.046）為KPN血流感染死亡的獨立危險因素。

綜上所述，KPN血流感染多發生于患有基礎疾病的患者且多合并其他部位感染，死亡病例進展迅猛，臨床應盡早抽取血培養，及時進行病原學診斷。Pitt菌血癥評分、WBC計數、PCT為KPN血流感染死亡的獨立危險因素，臨床在診斷血流感染后應持續性對這些指標進行監測，該指標如增高可提示預后不良。