中西醫結合治療肝硬化并上消化道出血的療效及安全性的Meta分析

羅天賜 李金芳 路月紅 周素芳

1.貴州中醫藥大學，貴州貴陽 550000；2.貴州中醫藥大學第一附屬醫院消化內科，貴州貴陽 550000

肝硬化是各種慢性肝病進展至以肝臟慢性炎 癥、彌漫性纖維化、假小葉、再生結節和肝內外血管增殖為特征的病理階段，代償期可無明顯癥狀，失代償期以門靜脈高壓、肝功能減退為臨床特征[1-2]。上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是肝硬化最常見、最嚴重的并發癥之一，主要是因為肝硬化后期患者的門靜脈回流受阻，其全身的某些激素、高動力循環、內臟及神經介質代謝異常，引起門脈高壓，導致UGIB[3]。據統計，肝硬化是全球第14大常見死因，約1/3肝硬化患者在其病程發展中將發生UGIB，其中25%左右出血患者在出血早期即發生死亡[4-5]。隨著醫學技術的發展，其治療手段在逐漸豐富，包括藥物治療、介入療法、外科手術、內鏡治療等[6]。臨床一般將藥物治療作為針對該病的初始治療方案，然而單純西藥治療很難達到理想療效，而且可能加重患者的肝腎功能損害，仍有較多患者最終死于UGIB，因此中醫藥越來越多地被引入肝硬化并UGIB的藥物治療方案，并發揮了積極的作用[7-8]。本研究擬對中西醫結合治療該病的隨機對照試驗進行系統評價，以期為臨床提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

①中西醫結合治療肝硬化并UGIB的隨機對照試驗研究。②對照組均為西醫常規對癥治療方案，治療組均在對照組基礎上使用中醫藥。③已發表的符合肝硬化并UGIB西醫學診斷標準。④結局指標有臨床總有效率、止血時間、輸血量、不良反應事件發生率其中一項者。

1.2 文獻排除標準

①重復發表的文獻。②研究對象為孕婦、哺乳期或者兒童。③組間均衡性差。④嚴重的數據不全或者錯誤。

1.3 文獻檢索策略

通過計算機檢索中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫、the Cochrane Library、Pubmed、Embase等 公 開 發 表 的 文 獻，中文關鍵詞為“肝硬化”“上消化道出血”“中西醫”等；英文關鍵詞為“upper gastrointestinal bleeding”“liver cirrhosis”“traditional Chinese medicine（TCM）”，檢 索 時 間 為2000年1月 至2020年10月。

1.4 文獻資料提取及文獻質量評價

由兩位評價者獨立對文獻進行篩選、質量評價和提取信息。若交叉核對信息后有分歧，共同商討達成一致觀點。應用Cochrane風險偏倚評估工具對文獻進行質量評價，共七個條目：分配隱藏、隨機序列生成、結局評價者盲法、受試者和研究人員的盲法、選擇性結局報告及其他偏倚。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3作為統計軟件。對數據使用比值比（OR）、加權均數差（WMD）、95%可信區間（CI）進行比較分析。異質性分析使用χ2檢驗，當異質性P＞0.1且I2＜50%，采用固定效應模型，反之則使用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果以森林圖呈現，發表偏倚使用漏斗圖形式評估。

2 Meta分析結果

2.1 文獻檢索結果

首次檢索相關研究175篇，經過篩選最終納入16篇[9-24]。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻質量評價

納入16項隨機分配研究，其中，采用隨機數字表法2項研究[19，24]，拋硬幣隨機分組法1項[21]，均屬于“低風險偏倚”，按入院順序分組1項[18]研究，屬“高風險偏倚”，其余12項研究未進行詳細描述，屬“不清楚偏倚”；所有研究均未進行分配隱藏、未實施盲法，屬“高風險偏倚”；所有研究數據報道完整，屬“低風險偏倚”；所有研究均不清楚是否有選擇性報告及其他偏倚，屬“不清楚偏倚”。

2.3 文獻基本特征

所納入研究的發表時間在2000年至2020年期間，共涉及研究病例1190例。具體文獻基本特征見表1。

2.4 總有效率的Meta分析結果

16項研究均討論了總有效率，進行異質性分析發現各研究間的異質性在可接受范圍內（P=1.00，I2=0%），故采用固定效應模型，結果提示兩組總有效率比較，差異有統計學意義[OR=3.65，95%CI（2.48，5.37），P＜0.00001]。見圖2。

表1 納入文獻基本特征

圖2 兩組總有效率Meta分析的森林圖

2.5 止血時間的Meta分析結果

共有8項研究報道了止血時間指標，其中一項研究[10]的止血時間數據不全，故被排除，共納入項研究進行合并分析。因為各研究之間異質性在可接受范圍外（P＜0.00001，I2=93%），采 用 隨 機效應模型。結果提示兩組止血時間差異有統計學意義[WMD=-9.48，95%CI（-13.46，-5.51），P＜0.00001]。見圖3。

圖3 兩組止血時間Meta分析的森林圖

2.6 輸血量的Meta分析

共有5項研究報道了輸血量指標，合并分以后異質性檢驗顯示各研究間異質性在可接受范圍外（P＜0.00001，I2=92%），采用隨機效應模型。結果提示兩組輸血量比較，差異有統計學意義[WMD=-124.93，95%CI（-170.01，-79.85），P＜0.00001]。見圖4。

圖4 兩組輸血量Meta分析的森林圖

2.7 并發癥及不良反應事件發生率的Meta分析

共有7項研究對治療中患者的并發癥及不良反應事件的發生進行了記錄，其中治療組14例，包括惡心嘔吐5例，眩暈1例，腹痛4例，肝性腦病1例，腹膜炎3例，對照組35例，包括惡心嘔吐8例，眩暈3例，腹痛5例，肝性腦病9例，腹膜炎7例，肝腎綜合征3例。將并發癥及不良反應事件合并為安全性事件，合并分析后，異質性檢驗顯示各研究間異質性在可接受范圍內（P=0.35，I2=11%），采用固定效應模型。結果提示，兩組并發癥及不良反應事件發生率差異有統計學意義[OR=0.37，95%CI=（0.19，0.69），P=0.002]。見圖5。

圖5 并發癥及不良反應事件發生率的Meta分析

2.8 發表偏倚

將中西醫結合治療肝硬化并UGIB總有效率的16項納入研究進行漏斗圖分析，其中橫坐標代表各研究的合并OR值，縱坐標是OR的對數標準誤SE（LogOR），見圖6。由圖可見，納入研究的各坐標點基本處于漏斗中上部，沿合并OR值線對稱分布，對稱性較好，考慮本研究存在發表偏倚可能較小。

圖6 中西醫結合治療肝硬化并上消化道出血總有效率文獻發表偏倚漏斗圖

3 討論

在中醫上，肝硬化并UGIB屬于“血證”范疇。《景岳全書》論述血證的病機：“血動之由，惟火惟氣耳。”將病機總概為火熱熏灼、迫使血妄行，以及氣虛不能將血液固攝于脈管之中兩類。屬火者治當清熱瀉火、滋陰降火，屬氣者清氣降氣、補氣益氣，兼以養血止血藥得全。本文納入研究的中醫治則皆以清熱止血或益氣止血為主，符合血證的治法治則。

目前尚未有中西醫結合治療肝硬化并UGIB的Meta分析報道。本研究結果表明，與常規西藥治療比較，中西醫結合治療肝硬化并UGIB能提高臨床療效，縮短止血時間、減少輸血量，且降低并發癥及不良反應的事件發生率。現代對中醫藥對治療血證的研究證實其有一定的止血作用。如中藥炮制后炭劑，其中的鞣質、炭素、微量元素有多靶點、多環節的止血作用[25]；大薊、灶心土對可以抑制纖維蛋白溶解，仙鶴草、紫珠可以作用于血小板，三七、血竭、地榆等可以促進凝血系統激活[26]。先后有多種中藥復方制劑批準應用于臨床，如云南白藥、胃血止糊劑、十灰散等。針對其安全性的優勢，與中醫藥是對個體辨證分析有密切聯系，辨證用藥更適合個體的體質差異和陰陽平衡，所以在并發癥或不良反應事件的發生率會更低。

但本Meta分析有以下一些缺點：①大部分納入研究文獻質量較低，大多沒有敘述具體隨機方法、雙盲等，缺乏標準化的隨機對照研究；②樣本量不足，納入文獻的最小樣本為43例，最大101例，會導致結果有一定偏倚；③在總有效率的觀察指標中，部分研究采用1993年《中藥新藥臨床研究指導原則》中關于中醫證候改善程度的標準，余指標標準未統一，僅能大致看出總有效率的Meta結果。

綜上所述，當前證據表明中西醫結合治療在肝硬化并上消化道出血時相較于單純西藥治療更有優勢，若要進一步驗證其療效及安全性，仍需更多的高質量的循證醫學證據。