早產兒早期液體負荷與支氣管肺發育不良的研究

彭愛霞 盧慶暉 董全斌 冷 靜 李 曉 牟小小

1.東莞職業技術學院，廣東東莞 523186；2.廣州中醫藥大學深圳醫院 （福田）新生兒科，廣東深圳 518034

隨著醫學的發展，圍生技術水平不斷提高，但支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）發病率卻并未改善[1]。BPD是早產兒、尤其是極低出生體重兒常見的并發癥。由于該病死亡率高，且仍缺乏有效的治療手段，是新生兒重癥監護病房最為棘手的問題之一。該病存活者常遺留高反應性氣道疾病、反復呼吸道感染等肺內并發癥[2]，以及喂養困難、生長發育異常等肺外并發癥，嚴重影響早產兒生存質量[3]，給家庭和社會造成了極大的養育壓力和醫療負擔[4]。BPD的病因和發病機制復雜，關于高氧、有創機械通氣、感染及遺傳等方面的研究較多，筆者在臨床工作中發現早產兒早期液體攝入量與液體代謝也可能是BPD的高危因素，但此方面的文獻較少且結論不一。因此，本研究采用回顧性病例對照研究方法，以臨床結局為依據，在排除出生后明顯畸形、嚴重感染、嚴重窒息、嚴重顱內出血及證實遺傳代謝病等干擾因素的情況下，從早產兒生命早期探討液體負荷與BPD發生的關系。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性病例對照研究，選取2017年11月至2020年3月中山大學附屬東華醫院和廣州中醫藥大學深圳醫院收治的無嚴重并發癥的早產兒63例作為研究對象，按照臨床結局不同分為BPD組（n=20）和非BPD組（n=43）。納入標準：①出生體重＜1800 g；②胎齡≤35周；③出生后建立了經臍靜脈中心靜脈（下腔靜脈）置管，管道通暢有回血，并進行了連續4 d以上的中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）監測。排除標準：①重度窒息、呼吸衰竭、顱內出血、失血性休克、需擴容的嚴重低血壓、明顯畸形者；②出生后4 d內有創機械通氣時間超過6 h、出生后4 d內明確診斷感染者；③超聲證實的癥狀性動脈導管未閉需用藥關閉導管、證實或高度懷疑遺傳代謝性疾病等患兒。BPD診斷標準為：指任何形式氧依賴＞28 d[5]。

1.2 方法及觀察指標

統計所有早產兒性別、胎齡（結合孕周的胎齡評估）、出生體重、診斷、住院時間、4 d內無創和有創通氣時間等一般資料，4 d內液體攝入量和4 d內CVP為液體負荷指標。其中CVP每4～6小時測定并記錄，直至導管拔除，每例早產兒每天（24 h內）取CVP均值作為當天的分析數據。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布的計量資料以[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組早產兒一般資料比較

BPD組胎齡和出生體重均小于非BPD組，BPD組住院時間、RDS發生率和無創通氣時間均大于非BPD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組性別比較，差異無統計學意義（P＝0.855）。見表1。

表1 兩組早產兒一般資料比較

2.2 兩組早產兒液體負荷指標比較

2.2.1 兩組出生后4 d液體攝入量比較 BPD組出生后4 d平均液體入量高于非BPD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；BPD組前3 d液體攝入量高于非BPD組，其中第2天比較，差異有統計學意義（P＜0.05），第4天略低于非BPD組，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組早產兒液體入量比較[±s，ml/（kg·d）]

表2 兩組早產兒液體入量比較[±s，ml/（kg·d）]

組別 n 第1天 第2天 第3天 第4天 4 d均值BPD組 20 66.56±25.39 92.06±15.77 81.26±16.97 84.74±18.04 80.54±14.42非BPD組 43 62.04±19.11 62.52±13.29 75.92±14.02 85.63±16.45 71.54±12.59 t值 0.785 7.737 1.315 -0.205 2.521 P值 0.435 0.000 0.194 0.839 0.014

2.2.2 兩組出生后4 d CVP比較 BPD組出生后4 d平均CVP高于非BPD組，差異有統計學意義（P＝0.010）。1～4 d CVP值BPD組均高于非BPD組，其中第2、3天比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

3.1 BPD的病因

既往研究表明多基因遺傳[6-7]、早產兒本身肺發育不成熟，宮內外炎癥反應引起肺的炎癥損傷、氧中毒、氧化應激等是導致BPD的病理機制[1]。胎齡、出生體重、新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、敗血癥、呼吸機相關性肺炎、機械通氣、動脈導管未閉、貧血、肺透明膜病、巨細胞病毒感染等為支氣管肺發育不良患兒的高危因素[8-9]。本研究在納入研究對象時排除了一些公認的高危因素，從一般資料可以看出，兩組在矯正胎齡、出生體重、無創機械通氣時間上差異均有統計學意義，這與上述文獻結果是一致的。關于液體入量是否和BPD的發生有關目前研究較少，且結論不一。有文獻指出，生后早期液體攝入過多[8]、輸液量過多與BPD發病相關[10]。但在一項針對液體攝入量對早產兒死亡率與并發癥發生率的影響的Meta分析中指出：液體量與BPD發生率沒有相關性[11]。本研究著重觀察和分析液體入量和CVP是否和BPD的發生有關。從結果來看，BPD組和非BPD組兩組間的液體入量和CVP是有明顯區別的。

表3 兩組早產兒CVP比較（±s，cmH2O）

表3 兩組早產兒CVP比較（±s，cmH2O）

組別 n 第1天 第2天 第3天 第4天 4 d均值BPD組 20 3.95±0.76 4.62±0.73 4.55±0.67 4.10±1.01 4.36±0.59非BPD組 43 3.90±1.08 4.05±0.80 3.40±0.83 3.86±0.71 3.94±0.57 t值 0.187 2.696 2.618 1.074 2.654 P值 0.852 0.009 0.011 0.287 0.010

3.2 BPD與液體負荷的探討

新生兒特別是早產兒易出現細胞內外液體的不平衡。與腸道吸收不同，靜脈途徑補充液體時營養素無法根據自身實際需要量進行調節，容易發生液體過多或不足。又由于早產兒存在以下因素：①體重越低心臟泵功能越低；②出生初期，有較多的細胞間液（如肺液）的回吸收；③胎兒循環轉向成人循環心血管系統尚處于適應期；④胎兒循環時的生理孔道（動、靜脈導管、卵圓孔）處于關閉過程，胎齡越小歷時越長，對循環的影響可能越大；⑤胎齡越小泌尿系統排除多余水分的功能越不完善；⑥早期抗低血壓擴容及營養輸注，胎齡越小按體重輸入的液體量越多；這些因素都有絕對或相對增加液體負荷的風險。

血流動力學臨床觀察指標有血壓、心率、心排出量、中心靜脈壓、出入液量等，對于早產兒而言，血壓測量不準確，沒有較為明確的正常參考值，使得無創血壓測量在臨床上應用價值不高，建議對于需要監測的患兒應用有創動脈血壓監測。液體攝入量，包括動靜脈輸注量、各種沖管液量、經胃腸道喂養量以及洗胃入量與回抽液量差值等。出液量主要包括尿量、糞便、血液標本的采集和不顯性失水量，臨床實際存在計量困難和不準確的問題。另外吸痰、保暖方法、環境溫濕度等也會影響出入量的統計。現在無創超聲心排血量監測等檢查手段可以更加精準地反映靜脈容量狀態，但卻無法做到動態監測，另外有些醫院并未開展此項技術，故本研究選取了液體攝入量及CVP作為液體負荷指標，通過回顧性分析臨床數據探討它們在早產兒出生初期的變化與BPD發生的關系。

3.2.1 BPD與液體攝入量的關系 生后每天7：00統計前1天（24 h）液體攝入量，包括動靜脈輸注量、各種沖管液量、經胃腸道喂養量以及洗胃入量與回抽液量差值等。從結果可以看出，BPD組早產兒第1～3天每公斤體重每天攝入量大于非BPD組，其中第2天和4天總的平均液量差異有統計學意義，提示液體攝入量越大，BPD發生的可能性就越大。可能是由于液體負荷增加時，肺動脈血流增加引起血管靜水壓升高，導致肺水腫，肺順應性下降；另外肺血流增加可引起中性粒細胞的邊緣化和活化，增加肺炎癥反應[12]，可以使得動脈導管開放，而動脈導管開放是BPD發生的高危因素之一。

3.2.2 BPD與CVP的關系 本研究采用了臨床上方便可行的CVP監測作為液體負荷觀察指標之一，為了排除混雜因素，本研究統一選取了相同的臍靜脈中心靜脈（下腔靜脈）置管方式和位置的患兒作為研究對象。從結果可以看到BPD組和非BPD組第2、3天的CVP值有明顯區別，這與本課題前期研究結果一致[13]，4 d的CVP平均值也有明顯差別。嬰幼兒血流動力學較成人有明顯不同，目前暫無可靠的根據年齡分層的CVP正常值。本課題前期研究監測了早產兒7 d的CVP，得出了1～7 d臨床參考值如下：3.67～4.21，4.03～4.49，3.90～4.33，3.67～4.19，3.29～3.97，3.14～3.94，7 d的平均值為3.80～4.02[14]。本次研究BPD組的1～4 d及4 d的平均CVP值均高于以上參考值。CVP是上腔靜脈和下腔靜脈進入右心房的壓力，能很好地評估右心舒張末期壓力和靜脈回流量，并間接反映右心室充盈壓和右心功能，在指導早產兒補液和器官功能保護方面具有重要意義。Rashid等[15]發表的一篇Meta分析顯示液體超負荷引發靜脈回流量增多，CVP增高，導致了臟器功能障礙，增加急性腎損傷的發生率，延長了機械通氣時間、增加了院內病死率，而這些均是BPD發生的高危因素。

CVP除了受心臟功能、血容量和血管張力影響外，還受許多外部因素的干擾，如機械通氣、標準零點、腹腔壓力等，使測量值不準確。這就要求護士在測量過程中應標準化、規范化操作，盡量減少誤差，以此來準確反映容量狀態，并結合其他血流動力學指標， 更好地指導補液和判斷病情。具體操作過程如下。（1）儀器連接。臍靜脈置管成功，回抽血通暢無阻力后，連接壓力傳感器（雅培制藥有限公司）及有創壓力監測儀（Dash 4000有創模塊，美國GE公司），肝素生理鹽水（1 U/ml）以0.5 ml/（kg·h）的速度持續泵入，維持測壓管及臍靜脈導管通暢。（2）測定條件。①患兒安靜；②調整患兒位置，壓力傳感器探頭呈水平狀態，傳感器中心位于腋中線水平；③回抽血通暢無阻力；④停止經導管輸液及壓力傳感器維持液的輸注；⑤暫停有創或無創通氣；⑥檢測前開放測壓管調零；⑦監測數值無波動持續1 min以上。另外，現在臨床上新生兒科常用的壓力監測儀對于CVP的感應和顯示只能精確到整數，如果能提高其靈敏度和精確度，顯示至小數點后1～2位，對于早產兒CVP的判斷和分析將會有一定幫助。

綜上所述，本研究在對63例早產兒早期液體負荷進行回顧性分析時發現，BPD組的液體入量和CVP有高于非BPD組的趨勢，提示早產兒BPD的發生可能與出生早期液體負荷升高有關。但要確切說明該兩項指標與BPD的關系，還需擴大樣本，納入其他必要觀察指標，進行前瞻性設計、研究和探索。